Regulação Alostérica

A regulação alostérica é o controlo da atividade de uma enzima por uma molécula que se liga num local diferente do sítio ativo. A ligação deste efetor altera a forma da enzima e, consequentemente, a sua atividade catalítica, permitindo que as vias metabólicas respondam rapidamente a sinais como a acumulação de um produto final. A alosteria é uma das formas mais rápidas e difundidas pelas quais as células ajustam o metabolismo.

Definition

A regulação alostérica é a modulação da atividade catalítica de uma enzima pela ligação de uma molécula efetora num sítio distinto do sítio ativo, o que altera a conformação da enzima e, consequentemente, a sua afinidade pelo substrato ou a sua taxa de catálise.

Scope

Esta entrada abrange a definição de sítios e efetores alostéricos, a ligação cooperativa em enzimas multi-subunidades, os dois modelos quantitativos clássicos (concertado e sequencial) e a inibição por feedback como o papel biológico canónico. Trata a alosteria como um tópico em enzimologia e não fornece orientação clínica ou farmacológica.

Core questions

• Como pode a ligação num sítio alterar a atividade num sítio ativo distante?
• Por que muitas enzimas reguladas mostram cinética sigmoidal em vez de hiperbólica?
• Como os modelos concertado e sequencial explicam a cooperatividade de forma diferente?
• Como a inibição por feedback usa a alosteria para manter as vias equilibradas?

Key concepts

• Sítio alostérico versus sítio ativo
• Efetores alostéricos (ativadores e inibidores)
• Cooperatividade e cinética sigmoidal
• Estados tenso (T) e relaxado (R)
• Efeitos homotrópicos e heterotrópicos
• Inibição por feedback (produto final)

Key theories

Modelo Concertado (MWC)

Monod, Wyman e Changeux propuseram que um oligómero simétrico alterna todas as subunidades em conjunto entre um estado tenso (baixa afinidade) e um estado relaxado (alta afinidade), com os efetores a deslocar o equilíbrio pré-existente entre os dois estados.

Modelo Sequencial (KNF)

Koshland, Nemethy e Filmer propuseram que a ligação do ligando induz uma alteração conformacional numa subunidade que altera progressivamente as subunidades vizinhas, permitindo estados intermédios e uma forma gradual de cooperatividade.

Mechanisms

Uma enzima alostérica possui um ou mais sítios reguladores separados do seu sítio catalítico. Quando um efetor se liga a um sítio regulador, estabiliza uma conformação particular da proteína, deslocando o equilíbrio entre estados de maior e menor atividade e, assim, alterando a facilidade com que o substrato se liga ou é transformado. Em enzimas multi-subunidades, este acoplamento produz cooperatividade, de modo que a ligação do substrato a uma subunidade influencia as outras e a curva de taxa versus substrato torna-se sigmoidal. Duas descrições limitantes são utilizadas: o modelo concertado, no qual todas as subunidades mudam de estado juntas em torno de um único equilíbrio, e o modelo sequencial, no qual a ligação induz mudanças progressivas que permitem estados mistos. Biologicamente, a alosteria subjaz à inibição por feedback, onde o produto final de uma via se liga a uma enzima inicial e retarda a sua própria produção, e permite que sensores como a proteína quinase ativada por AMP respondam ao estado energético da célula.

Clinical relevance

Os mecanismos alostéricos subjazem a grande parte da regulação metabólica e são explorados por fármacos alostéricos, pelo que o conceito é fundamental para a compreensão da bioquímica na medicina. Esta entrada explica a lógica molecular da alosteria para referência e não constitui uma base para decisões de diagnóstico ou tratamento.

History

A alosteria foi conceptualizada no início da década de 1960 para explicar por que certas enzimas reguladas não obedeciam à cinética simples de Michaelis-Menten e podiam ser inibidas por moléculas estruturalmente não relacionadas com os seus substratos. O modelo concertado de 1965 de Monod, Wyman e Changeux deu à ideia uma forma quantitativa, e o modelo sequencial de 1966 de Koshland, Nemethy e Filmer ofereceu uma explicação alternativa da cooperatividade. Os dois modelos têm, desde então, enquadrado décadas de estudo de enzimas reguladas e permanecem pontos de referência em enzimologia.

Debates

Modelos concertado versus sequencial de cooperatividade

Os modelos MWC e KNF fazem diferentes suposições sobre como as subunidades mudam de conformação; enzimas reais frequentemente mostram um comportamento intermédio entre os dois, e qual estrutura melhor descreve uma dada enzima permanece um ponto clássico de análise.

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod-1965
• koshland-1966

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre um sítio alostérico e o sítio ativo?

O sítio ativo é onde ocorre a catálise; um sítio alostérico é um local separado onde uma molécula reguladora se liga para alterar a forma da enzima e, assim, a sua atividade.

Por que as enzimas alostéricas frequentemente apresentam uma curva de atividade sigmoidal (em forma de S)?

Porque a ligação numa subunidade afeta cooperativamente as outras, a enzima muda mais acentuadamente de baixa para alta atividade numa faixa estreita de concentração de substrato ou efetor.