トランスポーターを介した薬物相互作用

膜トランスポーターは、腸管、肝臓、腎臓、血液脳関門を介して薬物を細胞内外に輸送し、代謝酵素と並んで薬物動態学的薬物相互作用の2番目の主要な原因となります。ある薬物がトランスポーターを阻害したり、競合したりすると、別の薬物の吸収、分布、または排泄が変化し、その曝露量が変動します。このトピックでは、主要なトランスポーターファミリーと、それらの相互作用がどのように発生し、分類されるかについて説明します。

Definition

トランスポーターを介した薬物相互作用とは、ある物質が膜トランスポーターを阻害または競合することにより、そのトランスポーターの基質である併用薬の吸収、組織分布、または排泄を変化させる薬物動態学的相互作用を指します。

Scope

このトピックでは、P糖タンパク質のような排出トランスポーターや、有機アニオントランスポートポリペプチド（OATP）や有機カチオン/アニオントランスポーターのような取り込みトランスポーター、それらが薬物動態を制御する組織、およびトランスポーター阻害がどのように相互作用を引き起こすかについて扱います。これは、処方ガイダンスとしてではなく、メカニズムに関する参照知識として構成されています。

Core questions

• 薬物動態を最も頻繁に制御する取り込みトランスポーターと排出トランスポーターはどれですか？
• トランスポーター阻害は、吸収、肝臓への取り込み、腎臓または胆汁排泄をどのように変化させますか？
• トランスポーターと酵素の相互作用はどのように重複し、どのように区別されますか？
• トランスポーター相互作用の臨床的意義はどのように予測され、評価されますか？

Key concepts

• 排出トランスポーター（例：P糖タンパク質/ABCB1）
• 取り込みトランスポーター（例：OATP1B1）
• 有機カチオンおよびアニオントランスポーター
• 基質と阻害剤
• 血液脳関門と腸管排出
• 肝臓への取り込みと胆汁排泄
• 腎尿細管分泌

Mechanisms

トランスポーターは、薬物を細胞膜を介して細胞内へ（肝細胞のOATP1B1のような取り込みトランスポーター）、または細胞外へ（腸管、血液脳関門、腎尿細管のP糖タンパク質のような排出トランスポーター）輸送する膜タンパク質です。排出トランスポーターを阻害すると、基質の吸収や保護された組織への浸透が増加する可能性があります。一方、取り込みトランスポーターを阻害すると、代謝器官への薬物の送達が制限されることで薬物のクリアランスが低下し、血漿中濃度が上昇する可能性があります。トランスポーターは薬物代謝酵素と同じ部位で作用し、基質を共有することが多いため、トランスポーターとCYPの相互作用は同時に発生する可能性があり、曝露量の変化を解釈する際にはそれらを区別する必要があります。国際トランスポーターコンソーシアムは、臨床的に重要である可能性が最も高いトランスポーターの優先セットを特定し、予測のための枠組みを提供しています。

Clinical relevance

トランスポーター相互作用は、代謝のみでは説明できない曝露量の変化を説明し、製品情報や意思決定支援におけるトランスポーター関連の警告の根拠となります。この項目は、参照のためにそのような相互作用のメカニズムと分類を説明するものであり、投与量や個別化された管理に関する助言を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

メカニズムおよび薬物動態学的研究は、国際トランスポーターコンソーシアムの枠組みおよび規制当局のトランスポーター相互作用に関する推奨事項とともに、臨床的に関連するトランスポーター相互作用を特定するためのエビデンス基盤を形成しています。ここでは、そのエビデンスは治療を指示するためではなく、メカニズムを説明するために要約されています。

History

能動的な薬物輸送は数十年前から認識されていましたが、薬物相互作用における特定のトランスポーターの体系的な役割が注目されるようになったのは2000年代に入ってからです。この時期に、P糖タンパク質とOATPが、広く使用されている薬物の経口吸収と肝臓への取り込みを制御することが示されました。2010年の国際トランスポーターコンソーシアムによる統合は、この知識を薬物開発と相互作用予測のための優先順位付けされた枠組みへとまとめ上げました。

Key figures

• Mikko Niemi
• Pertti J. Neuvonen
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• itc-2010
• niemi-2011

Frequently asked questions

トランスポーター相互作用はCYP酵素相互作用とどのように異なりますか？

酵素相互作用は薬物が化学的に代謝される速度を変化させるのに対し、トランスポーター相互作用は薬物がどこへ行くか、すなわちその吸収、組織への侵入、または排泄を、膜を介したキャリア媒介輸送を変化させることによって変えます。トランスポーターと酵素はしばしば同じ部位で作用するため、両者は同時に発生する可能性があります。

P糖タンパク質が薬物相互作用において重要なのはなぜですか？

P糖タンパク質は腸管、脳、腎臓の細胞から薬物を排出するため、これを阻害すると、基質の経口吸収、脳への到達、または体内保持が増加し、代謝が影響を受けなくても曝露量が変化する可能性があります。