トランスポーターを介した薬物相互作用

トランスポーターを介した薬物相互作用は、ある薬物が、P-糖タンパク質や有機アニオントランスポーターポリペプチド（OATP）などの膜輸送タンパク質の活性を変化させ、その結果、別の薬物が腸管、肝臓、腎臓、または血液脳関門を介して細胞膜を通過する際に生じます。これらの取り込みトランスポーターおよび排出トランスポーターを阻害または誘導することにより、原因薬は、代謝の変化とは独立して、被害薬の吸収、分布、および排泄を変化させることができます。

Definition

トランスポーターを介した薬物相互作用とは、ある薬物が、別の薬物の生物学的障壁を介した取り込みまたは排出を仲介する膜輸送タンパク質に影響を与えることにより、その薬物の薬物動態に変化が生じることです。

Scope

このトピックでは、薬物動態に関連する主要な取り込みトランスポーターおよび排出トランスポーターファミリー、それらが吸収と排泄を制御する組織、トランスポーターの阻害または誘導が基質の曝露をどのように変化させるか、およびこれらの相互作用が酵素に基づくものとどのように区別されるかについて説明します。これはメカニズムに関する参照トピックであり、投与量に関するガイダンスではありません。

Core questions

• 薬物動態に最も影響を与える取り込みトランスポーターと排出トランスポーターはどれですか？
• トランスポーターの阻害または誘導は、基質の曝露をどのように変化させますか？
• トランスポーター相互作用は代謝相互作用とどのように区別できますか？
• これらのトランスポーターは体内のどこで吸収と排泄を制御していますか？

Key concepts

• 排出トランスポーター（P-糖タンパク質、BCRP）
• 取り込みトランスポーター（OATP、OAT、OCT）
• 被害薬（基質）と原因薬
• バリア組織：腸管、肝臓、腎臓、血液脳関門
• トランスポーターの阻害と誘導
• 輸送と代謝の重複
• 規制上の関心のある臨床的に重要なトランスポーター

Mechanisms

膜トランスポーターは、P-糖タンパク質やBCRPなどのATP結合カセットファミリーの排出ポンプと、OATP、OAT、OCTなどの溶質キャリアファミリーの取り込みキャリアに大別されます。これらは、薬物の出入りを制御する部位（腸壁、肝細胞、腎尿細管、血液脳関門）に発現しており、その活性が変化すると、薬物が移動する場所と速度が変化します（International Transporter Consortium, 2010）。取り込みトランスポーターを阻害する原因薬は、被害基質の肝クリアランスまたは腎クリアランスを低下させ、血漿曝露を増加させる可能性がありますが、腸管排出の阻害は経口吸収を増加させる可能性があります。誘導は逆の効果をもたらします。一部の薬物はトランスポーターと代謝酵素の両方によって処理されるため、輸送と代謝はしばしば連携して作用し、コンセンサスによる取り組みにより、臨床的に最も重要なトランスポーターがリストアップされています（Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022）。

Clinical relevance

トランスポーターを介した相互作用は、薬物曝露の臨床的に重要な変化の確立された原因であり、薬物相互作用評価およびファーマコビジランスの認識された焦点です。この項目は、参照および教育のために基礎となる輸送生物学を説明するものであり、メカニズムを記述するものであり、投与量または治療の推奨事項の出典ではありません。

Evidence & guidelines

この分野は、International Transporter Consortiumのホワイトペーパーによって支えられており、臨床的に重要なトランスポーターを特定し、薬物開発中のトランスポーターベースの相互作用を評価するための規制上の期待を情報提供しています（International Transporter Consortium, 2010; Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022）。

History

膜輸送は生理学において長年研究されてきましたが、薬物動態と相互作用におけるその中心的な役割は2000年代に確立され、2010年のInternational Transporter Consortiumによる統合によって、トランスポーターが薬物開発の決定要因として位置づけられました。その後のコンソーシアムの更新により、臨床的に重要と見なされるトランスポーターのリストが拡張されています。

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Maciej J. Zamek-Gliszczynski
• Kim L. R. Brouwer

Seminal works

• itc-2010
• giacomini-2018
• zamek-gliszczynski-2022

Frequently asked questions

トランスポーター相互作用は酵素相互作用とどう異なりますか？

酵素相互作用は薬物が化学的に代謝される速度を変化させるのに対し、トランスポーター相互作用は薬物が膜を横切って移動する方法を変化させ、吸収、組織分布、排泄に影響を与えますが、必ずしもその代謝を変化させるわけではありません。

P-糖タンパク質は薬物相互作用においてどのような役割を果たしますか？

P-糖タンパク質は基質薬物を細胞外に排出する排出ポンプであり、これを阻害すると薬物の吸収と組織曝露が増加する可能性がありますが、誘導すると曝露が低下する可能性があります。