胆汁排泄

胆汁排泄は、薬物および代謝物が肝細胞から胆汁中へ、さらに腸管へと輸送されることによって体外へ排出されるプロセスです。これは、肝小管膜上の排出トランスポーターによって駆動され、より大きく、より極性が高く、抱合された分子を処理する傾向があります。胆汁は腸管に排出されるため、排泄された化合物は再吸収され、腸肝循環が確立されることがあります。

Definition

胆汁排泄は、キャリアを介した肝細胞肝小管膜を横断する胆汁中への分泌によって薬物が体内から排出されるプロセスであり、そこから薬物は腸管に入り、糞便中に排泄されるか、または再吸収されます（腸肝循環）。

Scope

本項目では、薬物を胆汁中に分泌する肝小管排出トランスポーター、腎臓排泄よりも胆汁排泄を促進する分子および物理化学的特徴、ならびに腸肝循環の現象について扱います。胆汁排泄は、参照のための薬物動態学的プロセスとして扱われ、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• どの肝小管トランスポーターが薬物および代謝物を胆汁中に分泌しますか？
• どのような分子および物理化学的特性が腎臓排泄よりも胆汁排泄を促進しますか？
• 腸肝循環はどのようにして薬物の体内滞留時間を延長しますか？
• 肝臓への取り込みと肝小管排出はどのように連携して胆汁クリアランスの速度を決定しますか？

Key concepts

• 肝小管排出トランスポーター
• P糖タンパク質およびBCRP
• 多剤耐性関連タンパク質2
• 抱合代謝物
• 分子量および極性の閾値
• 腸肝循環
• 胆汁クリアランス

Mechanisms

薬物が肝細胞に取り込まれ、しばしば抱合された後、肝小管（胆汁に面する）膜上のATP依存性排出ポンプが、濃度勾配に逆らって薬物を胆汁中に移動させます。P糖タンパク質、乳癌耐性タンパク質、および多剤耐性関連タンパク質2が主要な排出トランスポーターであり、その基質特異性はサイズ、電荷、および抱合によって形成されます。より大きく、より極性が高い、または抱合された化合物は、胆汁経路を好む傾向があります。胆汁は小腸に流れ込み、そこで排泄された薬物の一部は糞便中に排出され、抱合された薬物は腸内細菌によって親化合物に加水分解され、再吸収されて肝臓に戻ることがあります。この腸肝循環は、体内滞留時間を延長し、濃度-時間プロファイルに二次ピークを生じさせる可能性があります。全体的な胆汁クリアランスは、洞様毛細血管への取り込みと肝小管排出の複合的な作用を反映しています。

Clinical relevance

胆汁排泄は、なぜ一部の薬物が尿ではなく主に糞便中にクリアランスされるのか、なぜ肝小管トランスポーターの遺伝的または薬理学的変化が排泄を変化させるのか、そしてなぜ腸肝循環が薬物の効果を延長しうるのかを説明します。このトピックは、薬物の体内動態および薬物相互作用研究の解釈を支援します。これは参照のためのメカニズムを記述するものであり、個別の投与量の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

胆汁分泌を担う肝小管排出トランスポーターは、International Transporter Consortiumのコンセンサスレビューにカタログ化されており、そこでは薬物開発におけるそれらの役割も枠組み化されています。肝臓への取り込みと肝小管排出の協調は、Niemiらのトランスポーターレビューなどで議論されており、これらのプロセスをクリアランスの概念に統合することは、標準的な薬物動態学の教科書で扱われています。

History

胆汁排泄は生理学的に古くから認識されていましたが、その分子基盤は、P糖タンパク質、MRP2、BCRPなどの肝小管ATP結合カセットトランスポーターのクローニングにより、1990年代以降に解明されました。これらの排出システムと肝臓取り込みトランスポーターを統合した一貫した肝胆道動態フレームワークは2000年代に確立され、International Transporter Consortiumのレビューにまとめられています。

Key figures

• Kathleen Giacomini
• Dietrich Keppler
• Yuichi Sugiyama

Seminal works

• giacomini-2010
• niemi-2011
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

どのような種類の薬物が尿ではなく主に胆汁中に排泄されますか？

より大きく、より極性が高く、抱合された分子は胆汁排泄を好む傾向があります。これは、薬物を胆汁中に分泌する肝小管排出トランスポーターがこれらの基質をよく処理するのに対し、小さな水溶性化合物は通常、腎臓でクリアランスされるためです。

腸肝循環とは何ですか？

これは、胆汁中に排泄され、腸管に送達され、その後血液中に再吸収される薬物のリサイクルであり、薬物が体内に留まる時間を延長し、二次的な濃度ピークを生じさせる可能性があります。