毒性試験と規制評価

毒性試験は、化学物質、医薬品、その他の薬剤の有害作用を特徴づけ、それらの安全性に関する決定を支援するために用いられる、構造化された一連の実験手順です。これは、様々な期間にわたる全動物試験、細胞および組織ベースの方法、メカニズム的枠組みに及び、規制リスク評価におけるハザード同定および用量反応の段階に情報を提供します。

Definition

毒性試験と規制評価は、物質の有害な特性を特定し定量化する実験の設計、実施、解釈、およびそれらの結果を規制上の安全性評価の基礎となるハザードおよび用量反応の特性評価に変換することに関わる学問分野です。

Scope

この分野では、毒性がどのように測定され、解釈されるかについて読者に説明します。短期間（急性）試験と歴史的なLD50、亜慢性および慢性期間にわたる反復投与試験、動物実験の代替として進歩したin vitroおよび細胞ベースのモデル、そして測定値をメカニズムに結びつけるバイオマーカーと有害転帰経路の使用といった主要な試験様式をグループ化しています。これらは方法論的なトピックとして扱われ、使用のためのプロトコルとしては扱われず、特定の物質に対する試験指示や安全性判定は提供しません。

Sub-topics

• Acute Toxicity Testing and LD50
• Biomarkers and Adverse Outcome Pathways
• In Vitro Toxicity Models and Cell-Based Assays
• Subchronic and Chronic Toxicity Testing

Core questions

• 薬剤はどのような有害作用を、どの曝露レベルで引き起こすのか？
• 曝露の期間と経路は、観察される毒性をどのように形成するのか？
• メカニズム的およびin vitroの証拠は、全動物試験をどのように削減、改良、または代替できるのか？
• 試験結果は、規制上の決定のためのハザード同定および用量反応評価にどのように変換されるのか？

Key concepts

• ハザード同定と用量反応評価
• 急性試験と反復投与試験
• 無毒性量（NOAEL）とベンチマーク用量
• 3R（代替、削減、改良）
• In vitroおよび代替方法
• 有害転帰経路
• 優良試験所規範と試験ガイドラインの調和

Mechanisms

試験戦略は、曝露期間と生物学的レベルを中心に編成されます。急性試験は単回または短期間の曝露の影響を調査し、亜慢性および慢性試験は動物に繰り返し曝露して、累積的、臓器特異的、遅発性の影響を検出し、NOAELなどの閾値を推定します。In vitroシステムは、細胞や組織を使用して特定の毒性メカニズムをより高いスループットで、かつ全動物を使用せずに調査します。これら全体を通じて、有害転帰経路の枠組みは、初期の分子イベントを規制上関連する転帰に結びつけ、in vitro、バイオマーカー、およびin vivoデータを統合された評価に組み込むのに役立つメカニズム的足場を提供します。

Clinical relevance

この分野の方法は、規制当局や臨床医が医薬品や環境因子を評価する際に依拠する安全性の証拠を生成します。毒性データがどのように生成され、何を示すことができ、何を示すことができないかを理解することは、健康科学における批判的な証拠評価の一部です。この項目は試験方法論を記述するものであり、診断、曝露管理、または個別の治療決定の基礎となるものではありません。

Evidence & guidelines

国際的には、毒性試験は調和された試験ガイドライン（特にOECD化学品試験ガイドライン）および優良試験所規範（Good Laboratory Practice）基準によって管理されており、医薬品についてはICHガイドラインなどの規制枠組みがあります。米国研究評議会（National Research Council）の2007年の毒性試験に関するビジョン以来、この分野ではメカニズムベースおよび非動物アプローチがますます重視されていますが、代替方法の規制上の受容は、確立された標準というよりも、活発に進化している分野であり続けています。

History

現代の毒性試験は、20世紀初頭の急性致死率の測定を標準化する取り組みから発展し、20世紀半ば以降、国内および国際的な試験ガイドラインを通じて正式化されました。LD50はかつて急性試験を支配していましたが、より少ない動物を使用する手順に徐々に置き換えられてきました。米国研究評議会の2007年の報告書は、記述的な全動物試験からメカニズムベースの、主にin vitroアプローチへの移行という影響力のあるビジョンを提示し、この再編成は現在もこの分野を形成し続けています。

Debates

動物実験はin vitroおよび計算方法によってどの程度まで代替できるのか？

動物の使用を削減することについては広く合意されていますが、現在の代替方法が、規制上の決定が歴史的に依存してきた統合された全生体応答をどの程度完全に再現できるかについては意見の相違があります。

Key figures

• Thomas Hartung
• Robert Kavlock
• Raymond Tice

Seminal works

• nrc-2007
• hartung-2009-nature

Frequently asked questions

毒性試験におけるハザードとリスクの違いは何ですか？

ハザードは、物質が害を引き起こす固有の能力であり、試験によってその特性が明らかにされます。リスクは、それに加えて曝露に依存します。毒性試験は主にハザードと用量反応を確立し、これらはリスク評価において曝露情報と組み合わされます。

3Rとは何ですか？

3Rとは、試験における動物の使用の代替（Replacement）、削減（Reduction）、改良（Refinement）を指します。これらは、in vitroおよびメカニズムベースの方法の開発、および必要な動物の数を最小限に抑える手順の背後にある指導原則です。