亜慢性毒性試験および慢性毒性試験

亜慢性毒性試験および慢性毒性試験では、単回曝露では見逃される可能性のある累積的、臓器特異的、および遅発性の有害作用を検出するため、動物を長期間にわたり物質に繰り返し曝露させます。亜慢性試験は通常、寿命の一部（げっ歯類では一般的に約90日間）にわたって実施され、慢性試験は寿命の大部分にわたって実施されます。これらの試験は、有害作用が観察されない曝露レベルを推定する上で中心的な役割を果たします。

Definition

亜慢性毒性試験および慢性毒性試験は、規制評価で使用される無毒性量（NOAEL）を含む、毒性の標的臓器を特定し、用量反応関係を推定するために、動物の寿命の数週間からほとんどの期間にわたって物質を投与する反復投与試験で構成されます。

Scope

この項目では、反復投与試験の根拠、亜急性、亜慢性、慢性の期間の区別、検討されるエンドポイント（臨床徴候、臨床化学、病理組織学）、およびNOAELやベンチマーク用量などの参照点の導出について説明します。これは方法論的なトピックであり、試験プロトコルや物質固有の安全閾値を提供するものではありません。

Core questions

• 繰り返し曝露によってどの臓器やシステムが影響を受け、どの用量で影響が現れるのか？
• 有害作用が観察されない最高用量（NOAEL）は何か？
• 曝露期間の増加に伴い、影響はどのように蓄積または変化するのか？
• 反復投与試験の結果は、ヒトの曝露に関する参照値を導出するためにどのように使用されるのか？

Key concepts

• 反復投与曝露
• 亜急性、亜慢性、および慢性の期間
• 無毒性量（NOAEL）
• 最小毒性量（LOAEL）
• ベンチマーク用量モデリング
• 標的臓器毒性および病理組織学
• 不確実性（安全）係数

Mechanisms

反復投与試験では、一定期間にわたって動物のグループに段階的な用量を投与し、体重と摂食量、血液学および臨床化学、臓器重量、詳細な病理組織学など、一連のエンドポイントを調べます。投与群と対照群を比較することにより、研究者は毒性の標的臓器と用量反応関係を特定します。有害作用のない最高用量（NOAEL）と作用のある最低用量（LOAEL）が評価の基準となります。ベンチマーク用量モデリングは、用量反応データ全体を適合させて、信頼区間を伴う定義された作用レベルを推定し、より統計的に根拠のある参照点を提供することが増えています。選択された参照点は、不確実性係数で除算されて、ヒトのガイダンス値が導出されます。

Clinical relevance

反復投与毒性データは、規制当局が医薬品、食品添加物、環境化学物質に適用する参照用量、一日許容摂取量、および安全域の根拠となります。これらの参照点がどのように導出されるかを理解することは、安全性エビデンスの批判的評価を裏付けます。この項目は試験方法論を記述するものであり、個別の曝露限界や臨床的決定を設定するための根拠ではありません。

Evidence & guidelines

反復投与試験は、28日間（亜急性）から90日間（亜慢性、例：TG 408）を経て、慢性および複合慢性/発がん性試験（例：TG 452、TG 453）までの期間にわたるOECD試験ガイドラインによって標準化されており、ICHの下で医薬品に関する並行したガイダンスがあります。出発点の導出は、NOAELからベンチマーク用量アプローチへと移行しており、これらのガイドラインは定期的に更新されています。米国研究評議会の2007年の報告書は、生涯にわたるげっ歯類バイオアッセイへの長期的な依存に疑問を呈し、メカニズムに基づいた代替案を提唱しました。

History

反復投与動物バイオアッセイは、20世紀半ばを通じて、長期曝露によってのみ現れる影響を検出する主要な手段として確立され、OECDおよびその他の試験ガイドラインを通じて段階的に調和されました。NOAELはヒトの曝露限界を設定するための標準的な参照点となり、後にベンチマーク用量モデリングによって補完されました。慢性試験、特に生涯発がん性バイオアッセイの資源集約的で長期間にわたる性質は、米国研究評議会の2007年のビジョンで提唱された、より短期間でメカニズムに基づいた代替案の開発の主要な動機となっています。

Debates

NOAELとベンチマーク用量のどちらが標準的な出発点となるべきか？

NOAELは実際に試験された用量と研究の検出力に依存するという限界がありますが、ベンチマーク用量モデリングは用量反応曲線全体を使用し、信頼区間を生成します。データが許す場合、多くの機関は現在ベンチマーク用量を好んでいますが、NOAELも広く使用され続けています。

Key figures

• Thomas Hartung

Seminal works

• oecd-tg408-2018
• oecd-tg452-2018
• nrc-2007

Frequently asked questions

亜慢性毒性試験と慢性毒性試験の違いは何ですか？

違いは、動物の寿命に対する期間です。亜慢性試験は、寿命の一部（げっ歯類では一般的に約90日間）にわたって動物を曝露させますが、慢性試験は、ゆっくりと発現する影響を検出するために、寿命のほとんどの期間にわたって実施されます。

NOAELとは何ですか？

無毒性量（NOAEL）とは、統計的または生物学的に有意な有害作用が検出されない、試験された最高用量のことです。これは研究から導出される参照点であり、個人の安全な曝露レベルを保証するものではありません。