急性毒性と慢性毒性

急性毒性と慢性毒性は、曝露の期間とパターンが、ある物質が引き起こす害をどのように形成するかを説明するものです。急性毒性は、単回または短期間の曝露に続き、しばしば急速に発現します。一方、慢性毒性は、長期間にわたる反復的または継続的な曝露から発生し、時には潜伏期間を経て、即時的な影響を生じる用量よりもはるかに低い用量で発現することもあります。この二つは異なるエンドポイントを示し、ある物質の急性毒性と慢性毒性のプロファイルは、互いに大きく独立している可能性があります。

Definition

急性毒性とは、ある物質への単回または短期間の曝露から生じる有害作用であり、一方、慢性毒性とは、長期間にわたる反復的または継続的な曝露（しばしば寿命の大部分を占める期間）から生じる有害作用を指します。

Scope

この項目では、急性毒性、亜急性毒性、亜慢性毒性、および慢性毒性を曝露期間によって区別し、急速な全身作用から累積的な損傷、発がん性、その他の遅発性転帰に至るまで、それぞれの典型的なエンドポイントを概説します。また、期間カテゴリーが毒性試験をどのように構成するかについても言及します。これは、急性毒性と慢性毒性を概念的なトピックとして扱い、特定の物質に対する曝露限界や臨床管理については提供しません。

Core questions

• 単回曝露と長期曝露では、引き起こされる損傷にどのような違いがありますか？
• 急性、亜急性、亜慢性、および慢性曝露期間はどのように定義されますか？
• ある物質の急性毒性と慢性毒性のプロファイルが乖離するのはなぜですか？
• 累積的な臓器損傷や発がん性など、慢性曝露に特徴的なエンドポイントは何ですか？
• 曝露期間は毒性試験と参照値をどのように構成しますか？

Key concepts

• 急性毒性
• 亜急性毒性および亜慢性毒性
• 慢性毒性
• 累積効果と生体蓄積
• 潜伏期間と遅発性影響
• 慢性エンドポイントとして発がん性
• 可逆的損傷と不可逆的損傷

Mechanisms

急性作用は、通常、標的部位における毒性濃度の急速な達成を反映し、即座の機能障害を引き起こします。中央致死量（Trevan, 1927）は、古典的な急性エンドポイントです。慢性作用は異なる経路で発生します。ゆっくりと排泄される、または生体蓄積する物質は、長期曝露後にのみ有害な体内濃度に達することがあります。反復的な亜毒性（subtoxic）の侵害は、進行性で、時には不可逆的な損傷として蓄積することがあります。また、発がんなどのプロセスは、慢性曝露によってのみ明らかになる長い潜伏期間を経て進行します。これらのメカニズムが異なるため、急性的な害を引き起こす用量と慢性的な害を引き起こす用量は必ずしも一致しません。したがって、標準化された試験では期間カテゴリーが網羅され、長期曝露の参照値は、無毒性量（no-observed-adverse-effect level）や、ますますベンチマーク用量（benchmark dose）（Crump, 1984）などの出発点を用いて、慢性試験データから導き出されます。

Clinical relevance

急性毒性と慢性毒性の区別は、同じ物質への短期間曝露と長期間曝露が、なぜ無関係な懸念を引き起こす可能性があるのか、また、急性的に安全と見なされる物質が慢性的な影響を持つ可能性があるのか、あるいはその逆の理由を説明します。これは、毒性研究と曝露エビデンスの批判的解釈を支持するものです。これは、曝露期間が毒性をどのように形成するかを記述するものであり、特定の曝露や患者の管理の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

毒性試験は曝露期間によって組織され、急性、亜慢性、および慢性試験デザインがハザード特性評価に用いられます。この枠組みは、Casarett and Doull's Toxicologyなどの標準的な教科書にまとめられています。従来の動物を用いた慢性試験に対する批判と、メカニズムに基づいた、よりハイスループットなアプローチの提案はHartung (2009)によって示されており、慢性曝露の参照値はますますベンチマーク用量法（Crump, 1984）を使用しています。

History

定量的急性毒性学は、Trevan (1927)の中央致死量によって確立され、これにより短期間の致死効力が物質間で比較可能になりました。20世紀を通じて、この分野は、がんなどの累積的および遅発性影響への懸念が高まるにつれて、反復投与および生涯研究へと拡大し、標準化された亜慢性および慢性試験デザインが生まれました。より最近では、Hartung (2009)が、20世紀の動物を用いた慢性試験はメカニズムに基づいた方法に道を譲るべきであり、長期毒性の評価方法を再構築すべきであると主張しました。

Debates

21世紀において、慢性毒性はどのように試験されるべきか？

従来の長期動物バイオアッセイは、時間がかかり、費用が高く、ヒトへの関連性が不確かであると批判されています。これらをメカニズムに基づいたin vitroおよび計算アプローチに置き換える提案は影響力がありますが、慢性的な転帰を予測する上でのその妥当性については議論されています。

Key figures

• John W. Trevan
• Thomas Hartung
• Kenny S. Crump

Seminal works

• trevan-1927
• hartung-2009

Frequently asked questions

急性毒性と慢性毒性の違いは何ですか？

急性毒性は単回または短期間の曝露から生じ、通常はその後すぐに現れますが、慢性毒性は長期間にわたる反復的または継続的な曝露から生じ、多くの場合、はるかに低い用量で、長期曝露後または潜伏期間を経て初めて現れることがあります。

ある物質は急性的に安全でも、慢性的に有害であることはありますか？

はい。生体蓄積、累積的損傷、または長期潜伏性発がんなど、急性および慢性作用が異なるメカニズムで発生する可能性があるため、特定の曝露量で即座の害を引き起こさない物質でも、その曝露が長期間継続されると害を生じる可能性があり、その逆も起こり得ます。