バイオマーカーと有害転帰経路

バイオマーカーは、生物学的プロセス、曝露、または影響を測定可能な指標であり、毒性学においては、有害物質に対する生体反応を検出、定量、および解釈するために使用されます。有害転帰経路（AOP）は、分子始原事象から一連の主要な生物学的段階を経て、規制上懸念される有害転帰に至るまでを連結する構造化された枠組みであり、バイオマーカーに解釈的な意味を与えるメカニズム的基盤を提供します。

Definition

バイオマーカーとは、正常な生物学的プロセス、病理学的プロセス、または曝露や介入に対する反応の指標として客観的に測定および評価される特性を指します。有害転帰経路とは、分子始原事象が測定可能な主要事象を介してリスク評価に関連する有害転帰に結びつく既存のメカニズム的知識を整理する概念的構成体を指します。

Scope

本項目では、バイオマーカーの定義と分類（曝露、影響、感受性のバイオマーカー）、毒性試験におけるエンドポイントとしての使用、およびメカニズム的イベントと転帰を関連付ける有害転帰経路の枠組みについて説明します。また、バイオマーカーとAOPがin vitro、動物、およびヒトのデータを統合するのにどのように役立つかを解説します。これは方法論的および概念的なトピックであり、特定のマーカーの診断閾値や臨床的解釈を提供するものではありません。

Core questions

• 特定のバイオマーカーは何を示しているのか、曝露、影響、それとも感受性か？
• 毒性評価におけるバイオマーカーの使用はどのように認定・検証できるのか？
• 有害転帰経路は、分子事象と懸念される転帰をどのように結びつけるのか？
• バイオマーカーとAOPは、メカニズム的データとin vitroデータをリスク評価に統合するのにどのように役立つのか？

Key concepts

• 曝露、影響、感受性のバイオマーカー
• 分子始原事象
• 主要事象と主要事象間の関係
• 規制関連の有害転帰
• バイオマーカーの認定と検証
• 代替エンドポイント
• in vitroおよびin vivoエビデンスの統合

Key theories

有害転帰経路の枠組み

分子始原事象から測定可能な主要事象を経て有害転帰に至る一連のメカニズム的証拠を、定義された主要事象間の関係とともに構造化された方法で整理し、メカニズム的データとin vitroデータを規制毒性学に利用可能にすることを目的とする。

Mechanisms

バイオマーカーは、それが反映する内容によって分類されます。曝露バイオマーカー（物質またはその代謝物、あるいはその分子相互作用）、影響バイオマーカー（害を示す測定可能な生化学的または生理学的変化）、および感受性バイオマーカー（反応を修飾する因子）です。有害転帰経路の枠組みは、メカニズム的知識を、物質と生物学的標的との最初の相互作用である分子始原事象から始まり、生物学的組織化のレベルが上昇する一連の測定可能な主要事象を経て、規制上の決定に関連する有害転帰で終わる連鎖として配置します。バイオマーカーはこれらの主要事象にマッピングされ、細胞ベースのアッセイや動物またはヒトの研究からのデータを共通のメカニズム軸に沿って整合させ、証拠の重み付け評価に統合することを可能にします。

Clinical relevance

バイオマーカーと有害転帰経路は、医薬品や化学物質の安全性がどのように評価され、メカニズム的および非動物由来の証拠がどのように解釈されるかについて、ますます情報を提供しています。これらの概念を理解することは、メカニズム的安全性データの批判的評価を支援します。本項目は方法論と概念を記述するものであり、個人のバイオマーカー結果の解釈や臨床的決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

バイオマーカー定義ワーキンググループによって設定されたバイオマーカー用語の枠組みは広く採用されており、規制機関は正式なバイオマーカー認定プロセスを運用しています。2010年にAnkleyらが導入した有害転帰経路の概念は、国際的な知識ベース（AOP-WikiおよびOECD AOPプログラム）によって支持されており、試験および評価への統合的アプローチに関する進化するガイダンスで参照されています。これらの枠組みは発展途上にあり、すべてのエンドポイントにおいてまだ統一された規制基準ではありません。

History

バイオマーカーは臨床化学や産業医学において長い歴史を持っていますが、その概念的枠組みは2001年のバイオマーカー定義ワーキンググループによって統合され、バイオマーカー、代替エンドポイント、臨床エンドポイントの区別が標準化されました。有害転帰経路の概念は、Ankleyらによる2010年の定式化により生態毒性学から生まれ、その後、Vinkenによって議論されたように、メカニズム的毒性学を組織化するための一般的なツールとして開発され、2007年の米国研究評議会が求めたメカニズム重視の再編成と一致しています。

Debates

有害転帰経路と関連するバイオマーカーは、どの程度の規制上の重みを持つことができるか？

AOPはメカニズム的データとin vitroデータを統合する透明な方法を提供するが、ほとんどの経路は不完全に特徴付けられており、規制上の決定を支援するだけでなく、それを推進するために必要な信頼性と完全性のレベルについて議論が続いている。

Key figures

• Gerald Ankley
• Mathieu Vinken

Seminal works

• biomarkers-wg-2001
• ankley-2010
• vinken-2013

Frequently asked questions

曝露バイオマーカーと影響バイオマーカーの違いは何ですか？

曝露バイオマーカーは、物質が体内に侵入したこと（例えば、物質またはその代謝物）を示しますが、影響バイオマーカーは、その曝露によって生じる測定可能な生物学的変化を示します。これらは異なる質問に答えます。曝露があったかどうか、そして害が発生しているかどうか、という違いです。

有害転帰経路における分子始原事象とは何ですか？

これは、有害転帰につながる一連の事象を開始する、物質とその生物学的標的との最初の相互作用です。これは経路の基盤となり、メカニズム的、しばしばin vitroの証拠が枠組みに入る点となります。