システムゲノミクスとネットワーク生物学

遺伝子とタンパク質が単独で機能することは稀である。システムゲノミクスとネットワーク生物学は、細胞の分子を、物理的、制御的、あるいは機能的な相互作用によって連結されたノードとして表現し、その結果生じるネットワークを分析することで、遺伝子型が表現型をどのように生み出すのか、また、ある構成要素への摂動がシステム全体に波及して疾患を引き起こすのかを理解しようとする。

Definition

システムゲノミクスは、多くの分子構成要素の統合された挙動を通してゲノム機能を研究する学問であり、ネットワーク生物学は、それらの構成要素を相互作用するノード（遺伝子、タンパク質、その他の分子）のネットワークとして表現し分析する学問である。そのトポロジーとモジュール構造は、機能と疾患メカニズムを推測するために分析される。

Scope

このトピックでは、生物学的ネットワーク、すなわちタンパク質間相互作用ネットワークや遺伝子制御ネットワークの構築と分析、それらのトポロジー的特性、モジュールとハブ、および疾患のネットワーク医学的枠組みについて扱う。ネットワークを方法論的かつ概念的な主題として扱い、臨床的ガイダンスを提供するものではない。

Core questions

• 分子相互作用はどのようにネットワークとして表現され、分析されるのか？
• ハブ、モジュール、連結性などのネットワーク特性は、生物学について何を明らかにするのか？
• 同じ疾患に関連する遺伝子がネットワーク内でクラスター化する傾向があるのはなぜか？
• 異種実験データとキュレーションされた証拠からネットワークはどのように構築されるのか？

Key concepts

• ノードとエッジ；インタラクトーム
• タンパク質間相互作用ネットワーク
• 遺伝子制御ネットワーク
• ネットワークトポロジー：ハブ、次数、モジュール性
• 疾患モジュールとネットワーク医学
• ネットワークの可視化と統合

Mechanisms

生物学的ネットワークは、分子をノードとして、それらの関係をエッジとして表現することで構築される。エッジは、物理的結合、制御的制御、またはSTRINGなどのリソースによって集約された証拠加重機能的関連を示す場合がある。結果として得られるトポロジーを分析すると、組織化原理が明らかになる。すなわち、少数の高度に連結されたハブ、生物学的プロセスに対応することが多い密に連結されたモジュール、および機能的に関連する遺伝子が近接して位置する全体構造である。ネットワーク医学の視点では、同じ疾患に寄与する遺伝子が共通の近傍（疾患モジュール）を占めるため、疾患は孤立した遺伝子の作用ではなく、連結されたシステムの局所的な摂動として理解できると主張する。Cytoscapeなどのソフトウェア環境は、これらのネットワークを扱いやすくするための可視化および分析レイヤーを提供する。

Clinical relevance

ネットワークアプローチは、関連する遺伝子をそれらの相互作用の文脈に置くことでゲノム解析結果の解釈を助け、共通のメカニズムや候補遺伝子に関する仮説を支持する。これらは分子間の関係がどのようにモデル化され分析されるかを記述するものであり、個別の診断や治療の決定の基礎としてではなく、参照のための方向付けとして意図されている。

History

2000年代初頭に相互作用データが蓄積されるにつれて、細胞は部品のリストではなくネットワークとして見なされるようになった。Cytoscape（2003年）は、研究者に分子相互作用ネットワークを可視化および分析するための共通プラットフォームを提供し、STRINGなどの関連データベースは、多様な証拠をゲノムスケールのネットワークに集約した。ネットワーク医学のフレームワーク（2011年）はこれらのアイデアを統合し、インタラクトームのトポロジーが遺伝的摂動が疾患を引き起こす方法を形成し、疾患関連遺伝子が識別可能なモジュールを形成すると提唱した。

Debates

相互作用ネットワークはどの程度完全で信頼できるか？

インタラクトームは異種で不完全かつノイズの多いデータから構築されるため、見かけ上のハブやモジュールは生物学ではなく研究バイアスやカバレッジのギャップを反映している可能性があり、ネットワークトポロジーから導かれる結論はネットワークの構築方法に左右される。

Key figures

• Albert-László Barabási
• Joseph Loscalzo
• Trey Ideker
• Christian von Mering

Seminal works

• shannon-2003
• barabasi-2011

Frequently asked questions

ネットワーク医学における疾患モジュールとは何か？

疾患モジュールとは、分子相互作用ネットワークの連結された近傍であり、その遺伝子が同じ疾患に寄与するものである。ネットワーク医学の視点では、疾患遺伝子はインタラクトーム全体にランダムに散らばるのではなく、互いにクラスター化すると考えられている。

生物学的ネットワークにおけるハブとは何か？

ハブとは、異常に多数の接続を持つノードである。これらはしばしば機能的に重要な遺伝子やタンパク質に対応し、それらの除去や摂動は、接続の少ないノードよりも広範な影響を及ぼす傾向がある。