機能ゲノミクスとパスウェイ解析

機能ゲノミクスは、ゲノムに何が書かれているかだけでなく、それらの配列が何をするのか、すなわち遺伝子、制御エレメント、およびそれらの産物が細胞および個体の機能にどのように寄与するかを問いかけます。パスウェイ解析は、遺伝子またはバリアントのリストを既知の生物学的パスウェイ、オントロジー、およびネットワークの文脈に位置づけ、生のゲノム的発見を検証可能な生物学的仮説へと変換する解釈層です。

Definition

機能ゲノミクスは、遺伝子およびゲノムの機能、すなわち転写産物、タンパク質、および制御エレメントの活動と相互作用をゲノム規模で研究するものであり、パスウェイ解析は、キュレーションされた生物学的パスウェイ、オントロジー、および分子ネットワークの観点からゲノム結果を解釈する一連の計算手法です。

Scope

この分野は、ゲノムデータを生物学的に解釈する学問分野全体にわたって読者を導きます。具体的には、バリアントの機能的影響の注釈付け、遺伝子セットが定義されたパスウェイに濃縮されているかどうかの検証、統制語彙とキュレーションされたデータベースを通じた遺伝子機能の整理、相互作用するネットワークとしての遺伝子とタンパク質のモデリング、およびオルソロジーによる種間の機能推論などが含まれます。これは参照および教育的な概観であり、プロトコルや臨床的ガイダンスではありません。

Sub-topics

• Comparative Genomics and Ortholog Inference
• Functional Annotation of Genomic Variants
• Gene Ontology and Biological Databases
• Pathway Enrichment and Network Analysis
• Systems Genomics and Network Biology

Core questions

• 特定の遺伝子、バリアント、またはゲノムエレメントはどのような生物学的機能を果たしますか？
• 研究によって遺伝子のリストが得られた場合、どのパスウェイまたは生物学的プロセスが過剰に表現されていますか？
• 遺伝子機能を一貫した機械可読な語彙でどのように記述できますか？
• 遺伝子とタンパク質は単独ではなく、システムとしてどのように相互作用しますか？
• ある生物で確立された機能を、進化的な関係によって別の生物にどのように転移できますか？

Key concepts

• 遺伝子型から表現型への解釈
• 機能アノテーション
• 遺伝子セット濃縮と過剰表現
• 統制語彙とオントロジー
• 生物学的パスウェイと反応ネットワーク
• 分子相互作用ネットワーク
• オルソロジーと機能の進化的保存

Mechanisms

機能的解釈はいくつかの層を連鎖させます。配列レベルの注釈付けは、バリアントの分子的な影響を予測します。例えば、それがタンパク質コード配列または制御領域を変化させるかどうかを、大規模コンソーシアムによって作成されたゲノムワイドな機能エレメントカタログなどのリソースに基づいて予測します。遺伝子レベルの解釈は、多くの遺伝子をパスウェイに集約し、選択されたリストにおける過剰表現または完全にランク付けされた遺伝子リスト全体での濃縮のいずれかによって、結果が特定の生物学的プロセスに集中しているかどうかを検証します。Gene Ontologyのような統制語彙は、これらの検証を再現可能にする共通の用語を提供し、キュレーションされたパスウェイデータベースは反応およびプロセス経路図を提供します。最後に、ネットワークおよび比較アプローチは、遺伝子間の関係（物理的相互作用、機能的関連、および種間のオルソロガスな関係）をモデル化し、機能が伝播され、疾患メカニズムが連結されたシステムの摂動として理解されるようにします。

Clinical relevance

機能ゲノミクスとパスウェイ解析は、研究およびトランスレーショナルな環境でゲノム的発見がどのように解釈されるかの基盤となります。候補バリアントの優先順位付け、調節不全の遺伝子セットが特定の生物学的プロセスを示す理由の説明、および疾患をネットワーク現象として捉えることなどが含まれます。この分野は、ゲノムデータから生物学的意味がどのように抽出されるかを記述しており、個別の診断または治療の決定の根拠としてではなく、参照の方向付けを意図しています。

History

機能ゲノミクスは、1990年代後半から2000年代のゲノムシーケンシング時代に発展しました。この時代には、完全なゲノム配列が一度に数千の遺伝子を解釈する必要性を生み出しました。Gene Ontology (2000) は遺伝子機能のための統一された語彙を導入し、KEGG (2000) はパスウェイ知識を体系化し、遺伝子セット濃縮解析 (2005) は全発現プロファイルを読み取るための統計的フレームワークを提供しました。ENCODE (2012) のような機能エレメントの大規模カタログは、非コード領域への解釈を拡張し、ネットワーク医学 (2011) は疾患を摂動した分子ネットワークの結果として再構築しました。

Key figures

• Michael Ashburner
• Minoru Kanehisa
• Aravind Subramanian
• Albert-László Barabási

Seminal works

• ashburner-2000
• kanehisa-2000
• subramanian-2005
• encode-2012

Frequently asked questions

機能ゲノミクスは構造ゲノミクスやシーケンシングとどう異なりますか？

シーケンシングと構造ゲノミクスは、ゲノムが何を含み、どのように組織されているかを決定します。機能ゲノミクスは、それらの配列が何をするのか、すなわち遺伝子、制御エレメント、およびそれらの産物の活動と相互作用をゲノム規模で問いかけます。

パスウェイ解析は何のために使われますか？

パスウェイ解析は、既知の生物学的パスウェイ、オントロジー用語、またはネットワークが過剰に表現されているかどうかを検証することにより、遺伝子またはバリアントのリストまたはランキングを解釈し、ゲノムの結果を生物学的仮説へと変換するのに役立ちます。