RNAスプライシングと選択的スプライシング

スプライシングとは、pre-mRNAからイントロンを除去し、残りのエキソンを連続したコード配列に結合するプロセスである。同じpre-mRNAが複数の方法でスプライシングされる場合、すなわち選択的スプライシングの場合、単一の遺伝子から複数の異なるmRNAとタンパク質が生じ、ゲノムのコード能力を大幅に拡大し、遺伝子制御の主要な層を提供する。

Definition

RNAスプライシングとは、pre-mRNA中のイントロンの除去とエキソンの連結により、成熟したコード配列を形成することである。選択的スプライシングとは、異なるスプライス部位が調節的に使用され、一つの遺伝子から複数のmRNAおよびタンパク質アイソフォームが生成されることである。

Scope

このトピックでは、スプライソソームによるpre-mRNAスプライシングの化学と機構、選択的スプライシングのパターンと制御、プロテオーム多様性への寄与、および触媒的前例としての自己スプライシングイントロンについて扱う。スプライシングを分子生物学における制御的および構造的トピックとして扱い、参照教育的なものであり、臨床的ガイダンスではない。

Core questions

• スプライソソームはどのようにエキソン-イントロン境界を認識し、イントロン除去を触媒するのか？
• 選択的スプライシングはどのようにして一つの遺伝子から多くのタンパク質をコードすることを可能にするのか？
• どのスプライス部位が使用されるかを制御するシグナルと制御タンパク質は何か？
• スプライシングのエラーと調節不全はどのように疾患に寄与するのか？

Key concepts

• イントロンとエキソン
• スプライソソーム（低分子核リボ核タンパク質）
• 5'および3'スプライス部位と分岐点
• エキソンスキッピングと選択的スプライス部位選択
• スプライシング制御タンパク質（例：SRおよびhnRNPファミリー）
• アイソフォーム多様性とプロテオームの拡大
• 自己スプライシングイントロン

Key theories

スプライシングにおける触媒RNA

グループIイントロンがタンパク質なしで自己切除できるという発見は、RNAがスプライシングのリン酸転移化学反応を触媒できることを確立し、スプライソソームのRNA中心の触媒コアを予見させた。

Mechanisms

ほとんどのpre-mRNAスプライシングは、スプライソソームによって行われる。スプライソソームは、各イントロン上に集合し、5'スプライス部位、分岐点、および3'スプライス部位を認識し、イントロンをラリアットとして切除し、隣接するエキソンを結合する2つのエステル交換反応を触媒する、低分子核リボ核タンパク質とタンパク質からなる大規模な動的複合体である。どの部位が選択されるかは固定されておらず、エンハンサー配列やサイレンサー配列に結合する制御タンパク質は、特定のエキソンを含めるかスキップするかに向けて機構を偏らせ、細胞型および発生段階特異的な方法で代替アイソフォームを生成する。脊椎動物ゲノム全体において、選択的スプライシングは広範に存在し、トランスクリプトームおよびプロテオーム多様性の主要な源である。スプライシングの化学は、スプライソソームなしで自己除去する自己スプライシングイントロンにおいて、触媒RNAの前例を持つ。

Clinical relevance

スプライス部位またはスプライシング調節因子を破壊する変異は、多くの遺伝性疾患や癌の原因となったり、それらを修飾したりする。また、スプライス調節分子は治療戦略となっている。本項目は、その生物学を教育的背景として提示するものであり、個別の診断や治療の根拠となるものではない。

History

1970年代後半に遺伝子がエキソンとイントロンに分かれていることが発見され、イントロンを除去するメカニズムが示唆された。その後、スプライソソームがその役割を担う機械として特徴づけられた。スプライシングが多様なパターンで起こりうることが認識されたことで、単なる成熟段階から中心的な制御メカニズムへとその位置づけが変わり、その後のゲノムワイド研究により、脊椎動物のトランスクリプトームがいかに広範にこれを利用しているかが示された。それ以前の自己スプライシングイントロンの発見は、根底にある化学反応がRNAによって触媒されうることを示した。

Key figures

• Phillip Sharp
• Richard Roberts
• Thomas Cech
• Adrian Krainer
• Benjamin Blencowe

Seminal works

• kruger-1982
• nilsen-2010
• barbosa-morais-2012

Frequently asked questions

スプライシングと選択的スプライシングの違いは何ですか？

スプライシングはイントロンを除去し、エキソンを結合して成熟mRNAを形成します。選択的スプライシングは、同じpre-mRNAが複数の方法でスプライシングされることで、一つの遺伝子から複数の異なるmRNAおよびタンパク質アイソフォームが生成されることです。

ほとんどのpre-mRNAスプライシングはどの機械によって行われますか？

スプライソソームです。これは、スプライス部位を認識し、イントロン除去を触媒する、低分子核リボ核タンパク質と関連タンパク質からなる大きな複合体です。