選択的スプライシングと非コードRNAの機能

選択的スプライシングは、単一の遺伝子から複数の異なるメッセンジャーRNA（mRNA）、そしてしばしば複数のタンパク質を、異なる組み合わせでエキソンを結合させることにより生成することを可能にし、ゲノムの機能的産出を大幅に拡大します。非コードRNA（タンパク質に翻訳されない転写産物）は、転写、スプライシング、RNA安定性、およびクロマチンに作用することで、さらなる制御層を追加します。これらの現象は、比較的少数の遺伝子がいかにしてトランスクリプトームの複雑性を支えているかを説明します。

Definition

選択的スプライシングとは、単一のプレメッセンジャーRNAから異なるエキソンの組み合わせが結合され、異なる成熟転写産物を生成する制御されたプロセスを指します。一方、非コードRNA機能とは、タンパク質に翻訳されないRNA転写産物の調節的および構造的役割を指します。

Scope

このトピックでは、選択的スプライシングの制御プロセス（エキソンの包含とスキッピング、スプライス部位の選択、アイソフォームの多様性）と、小型制御RNAから長鎖非コードRNAに至るまでの非コードRNAの主要なクラスと機能について扱います。これはトランスクリプトミクスにおける概念的および方法論的な参照であり、臨床的なガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• 1つの遺伝子から複数の転写アイソフォームが生成されるのは、スプライス部位がどのように認識され、選択されるからでしょうか？
• 選択的スプライシングは、プロテオームとトランスクリプトームの多様性をどのように拡大するのでしょうか？
• 非コードRNAの主要なクラスは何であり、それらはどのように遺伝子発現を制御するのでしょうか？
• ハイスループット法は、アイソフォームを検出し、非コード転写産物を定量化するためにどのように用いられるのでしょうか？

Key concepts

• エキソン、イントロン、およびスプライソソーム
• エキソンの包含とスキッピング
• スプライス部位とエキソン定義
• 転写アイソフォームの多様性
• 小型制御RNA（例：マイクロRNA）
• 長鎖非コードRNA（lncRNA）
• 転写後制御
• スプライシング制御要素と因子

Mechanisms

スプライシングの過程で、スプライソソームはプレメッセンジャーRNAからイントロンを除去し、エキソンを連結します。スプライス部位の選択が制御されると、同じプレmRNAがエキソンの包含、エキソンのスキッピング、または代替スプライス部位および開始/終了部位の使用を通じて、異なる成熟転写産物に加工される可能性があります。正しい境界の認識は、スプライス部位配列と、スプライシング因子によって結合される制御要素に依存しており、このためエキソン定義は、Kerenらがレビューしたように、微調整されたプロセスです。非コードRNAは相補的なメカニズムを通じて機能します。短い制御RNAは標的メッセンジャーRNAの抑制を誘導し、一方、長鎖非コードRNAはタンパク質複合体の足場となったり、クロマチン修飾因子を誘導したり、転写を調節したりすることが、Pontingらが概説したように示されています。ENCODEプロジェクトのようなゲノムワイドな調査では、ゲノムの大部分が非コードRNAに転写されていることが示され、この制御層の広がりが強調されています。スプライスジャンクションを捕捉するシーケンシング手法により、アイソフォームや非コード転写産物を検出および定量化することが可能です。

Clinical relevance

異常なスプライシングと調節不全の非コードRNAは、多くの疾患に関与しており、活発なバイオマーカーおよび治療研究の分野です。この項目は参照トピックとして、アイソフォームおよび非コードRNAの生物学がどのように記述され、測定されるかを説明するものであり、個別の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

参照レビューには、選択的スプライシングとエキソン定義に関するKerenらの研究、および長鎖非コードRNA機能に関するPontingらの研究が含まれており、ENCODEプロジェクトによるゲノムワイドな転写調査によって補完されています。これらは臨床ガイドラインというよりも、方法論的および概念的な参照文献です。

History

1970年代後半の分裂遺伝子とRNAスプライシングの発見は、エキソンが代替的な方法で結合されうることを明らかにし、その後の数十年間で、選択的スプライシングは転写産物とタンパク質の多様性の遍在的な源として認識されました。並行して、非コードRNAの研究は、いくつかのよく知られた機能性RNAから、小型制御RNAと長鎖非コード転写産物の大規模なクラスへと拡大し、2000年代からのゲノムワイドプロジェクトは広範な非コード転写を記録し、ゲノムの大部分が機能的に転写されているという見方を再構築しました。

Debates

非コード転写のどの程度が機能的であるか？

ゲノムワイドな調査では、ゲノムの大部分が非コードRNAに転写されていることが示されていますが、生物学的機能を持つ転写産物と転写ノイズを区別することは依然として議論の的となっており、長鎖非コードRNAの機能的アノテーションは発見に比べて遅れています。

Key figures

• Gil Ast
• Chris P. Ponting
• Wolf Reik

Seminal works

• keren-2010
• ponting-2009
• encode-2012

Frequently asked questions

1つの遺伝子からどのようにして複数の異なるタンパク質が生成されるのですか？

選択的スプライシングを通じて、単一遺伝子のプレメッセンジャーRNAのエキソンは異なる組み合わせで結合され、異なるタンパク質アイソフォームに翻訳される可能性のある異なる成熟転写産物を生成します。これにより、遺伝子数を増やすことなく機能的多様性が大幅に拡大されます。

非コードRNAは翻訳されない場合、どのように作用するのですか？

それらはタンパク質の鋳型としてではなく、RNA分子として機能します。小型制御RNAは標的メッセンジャーRNAの抑制を指示することができ、一方、長鎖非コードRNAはタンパク質複合体の足場となったり、クロマチン修飾機構を誘導したり、転写に影響を与えたりすることができます。