受容体拮抗薬と内分泌療法

内分泌（ホルモン）療法は、主にホルモン受容体陽性乳癌や前立腺癌など、ステロイドホルモンによって増殖が促進される癌を、分裂細胞を直接殺すのではなく、ホルモンシグナル伝達を阻害することによって治療します。これらの治療法は、ホルモン受容体自体を遮断するか（選択的エストロゲン受容体モジュレーターや抗アンドロゲン薬などの受容体拮抗薬）、または活性化ホルモンの供給を低下させることによって機能します（例えば、エストロゲン合成を阻害するアロマターゼ阻害薬）。

Definition

内分泌癌治療薬とは、ホルモン依存性腫瘍におけるステロイドホルモンシグナル伝達を、ホルモン受容体を拮抗するか、循環ホルモンレベルを低下させるかのいずれかの方法で阻害し、それによって腫瘍から増殖刺激を奪う薬剤です。

Scope

このトピックでは、ホルモン依存性腫瘍を標的とする根拠、受容体拮抗作用とホルモン枯渇という2つの広範な戦略、主要な薬剤クラス（選択的エストロゲン受容体モジュレーター、アロマターゼ阻害薬、抗アンドロゲン薬、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ）、および治療効果を予測する上での受容体状態バイオマーカーの重要性について扱います。これは参照・教育目的であり、投薬量や個別化された治療に関する助言は含まれていません。

Core questions

• なぜ一部の癌は増殖のためにステロイドホルモンに依存するのでしょうか？
• ホルモン受容体を遮断することとホルモン供給を低下させることでは、どのように異なるのでしょうか？
• 選択的エストロゲン受容体モジュレーター、アロマターゼ阻害薬、抗アンドロゲン薬は、それぞれどのように区別されるのでしょうか？
• なぜ受容体状態は内分泌療法の恩恵を受ける患者を予測するのでしょうか？

Key concepts

• ホルモン受容体陽性腫瘍
• エストロゲン受容体とアンドロゲン受容体
• 選択的エストロゲン受容体モジュレーター (SERM)
• アロマターゼ阻害薬
• 抗アンドロゲン薬
• ゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) アナログ
• ホルモン枯渇と受容体拮抗作用
• 予測バイオマーカーとしての受容体状態

Key theories

ホルモン依存性と受容体遮断

エストロゲン受容体陽性乳癌とアンドロゲン駆動性前立腺癌は、増殖のためにホルモン受容体シグナル伝達に依存しており、受容体を拮抗するかホルモンを除去することによってそのシグナルを遮断すると、腫瘍の増殖が遅延します。その効果の大きさは受容体発現と相関し、アジュバントタモキシフェンの大規模メタアナリシスで示されています。

Mechanisms

エストロゲンやアンドロゲンなどのステロイドホルモンは、リガンド活性化転写因子として機能する核内受容体に結合し、応答性組織やそれらから派生した腫瘍における増殖を促進する遺伝子の発現を駆動します。内分泌療法は、この軸を2つの相補的な戦略によって阻害します。受容体拮抗薬は受容体を占拠または調節します。タモキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーターは乳腺組織のエストロゲン受容体を競合的に遮断し、抗アンドロゲン薬は前立腺癌のアンドロゲン受容体を遮断します。ホルモン枯渇戦略は、代わりに活性化リガンドを低下させます。アロマターゼ阻害薬は閉経後女性においてアンドロゲンをエストロゲンに変換する酵素を遮断し、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログは性腺ホルモン産生を抑制します。有効性は腫瘍が関連する受容体を発現しているかどうかに依存するため、これらの治療法の候補者を特定するために腫瘍で測定されたホルモン受容体状態が使用されます。受容体陰性腫瘍は応答しないと予想されます。

Clinical relevance

内分泌療法は、腫瘍の増殖を直接標的とするのではなく、シグナル伝達経路への依存性を標的とする基礎的な例であり、受容体状態検査はバイオマーカーガイド下治療選択のモデルです。この項目は、薬剤クラスがどのように分類され、作用するかの理解を助ける薬理学的根拠を説明するものであり、個別の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Groupによる大規模な患者レベルのメタアナリシスにより、アジュバントタモキシフェンの数年間の投与が、エストロゲン受容体陽性早期乳癌における再発と死亡率を大幅に減少させることが確立され、その効果は受容体陽性疾患に限定されることが示されました。TEAMなどのランダム化比較試験では、タモキシフェンとアロマターゼ阻害薬ベースのレジメンが比較され、2つの戦略のシーケンスに関する情報が提供されました。これらの分析は、内分泌療法をホルモン受容体陽性疾患の治療の標準的な構成要素として確立しています。

History

ホルモン依存性癌の概念は、1940年代のチャールズ・ハギンズによるアンドロゲン枯渇が前立腺癌を制御することの証明と、エルウッド・ジェンセンによるエストロゲン受容体の同定に遡ります。1960年代から1970年代に開発され、V. クレイグ・ジョーダンによってそのメカニズムが提唱されたタモキシフェンは、乳癌の選択的エストロゲン受容体モジュレーターのプロトタイプとなりました。その後、アロマターゼ阻害薬と次世代の抗アンドロゲン薬が内分泌治療の武器を広げ、大規模な共同メタアナリシスが受容体標的ホルモン治療の長期的な利益を定量化しました。

Debates

受容体拮抗作用とホルモン枯渇はどのようにシーケンスまたは併用されるべきか？

選択的エストロゲン受容体モジュレーターとアロマターゼ阻害薬は、エストロゲン軸の異なる点で作用します。TEAMなどの試験では、初期のアロマターゼ阻害療法と切り替え戦略のどちらが好ましいかが検討され、その答えは患者と腫瘍の特性に依存します。

Key figures

• V. Craig Jordan
• Elwood Jensen
• Charles Huggins
• Mitchell Dowsett

Seminal works

• ebctcg-2005
• ebctcg-2011
• jordan-2003

Frequently asked questions

癌治療における受容体拮抗薬とホルモン枯渇の違いは何ですか？

タモキシフェンのような受容体拮抗薬は、ホルモンがシグナル伝達できないようにホルモン受容体を遮断するのに対し、アロマターゼ阻害薬のようなホルモン枯渇は、産生されるホルモンの量を低下させます。どちらも異なる点から同じ増殖促進軸を阻害します。

内分泌療法前に受容体状態が検査されるのはなぜですか？

内分泌療法は、ホルモン受容体シグナル伝達に依存する腫瘍にのみ効果があるため、腫瘍が関連する受容体を発現しているかどうかを検査することで、恩恵を受ける可能性のある患者を特定します。受容体陰性腫瘍は応答しないと予想されます。