RASと低分子量GTPアーゼ

RASタンパク質を含む低分子量GTPアーゼは、細胞内シグナル伝達において分子スイッチとして機能する単量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質です。これらは活性なGTP結合状態と不活性なGDP結合状態の間を循環し、活性状態では増殖、小胞輸送、細胞骨格ダイナミクスなどのプロセスを駆動するエフェクターと結合します。

Definition

低分子量GTPアーゼは、単一サブユニット（約20-25 kDa）のグアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、GTPに結合するとシグナルを伝達し、GTPのGDPへの加水分解によってオフになります。そのヌクレオチド状態は、補助的な調節タンパク質によって設定されます。

Scope

このトピックでは、GTPアーゼスイッチサイクル、それを制御する調節因子（GEF、GAP、GDI）、Rasスーパーファミリーの機能的枝への組織化、および典型的なRASエフェクター経路について扱います。低分子量GTPアーゼをシグナル伝達メカニズムとして扱い、疾患との関連は参照情報としてのみ記述します。

Core questions

• GTPアーゼスイッチは、一時的なシグナルをどのように制御された出力に変換するのでしょうか？
• ヌクレオチド交換と加水分解の速度を調節するタンパク質は何ですか？
• Rasスーパーファミリーはどのように機能的な枝に組織化されているのでしょうか？

Key concepts

• GTP/GDPコンフォメーションスイッチ
• スイッチIおよびスイッチII領域
• グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）
• GTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）
• グアニンヌクレオチド解離阻害因子（GDI）
• Rasスーパーファミリーの枝（Ras、Rho、Rab、Ran、Arf）
• エフェクター結合とシグナル増幅

Mechanisms

低分子量GTPアーゼはバイナリスイッチとして機能します。GTP結合状態では、スイッチIおよびスイッチIIとして知られる2つの柔軟な領域が秩序だったコンフォメーションをとり、下流のエフェクターとの結合面を形成します。GTPのGDPへの加水分解はこれらの領域を弛緩させ、スイッチをオフにします（Vetter & Wittinghofer, 2001）。内在性の交換と加水分解は遅いため、サイクルは補助タンパク質によって制御されます。グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）はGDPの放出を促進し、GTPが結合してスイッチを活性化する一方、GTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）は加水分解を加速して不活性化します。グアニンヌクレオチド解離阻害因子（GDI）は一部のGTPアーゼを細胞質ゾルに隔離します（Bos et al., 2007）。Rasスーパーファミリーは、Ras、Rho、Rab、Ran、Arfといった機能的な枝で構成されており、それぞれ増殖シグナル伝達、細胞骨格組織、小胞輸送、核・細胞質輸送、膜輸送を制御しています（Wennerberg et al., 2005）。

Clinical relevance

RASタンパク質は、GTP加水分解を損なう活性化変異がスイッチを活性状態に固定し、増殖シグナル伝達を維持するため、腫瘍学において最も頻繁に研究されるシグナル伝達分子の一つです。この生物学的知見は、RAS経路を標的とした治療法の広範な研究の基礎となっています（Downward, 2003）。この項目では、このメカニズムを参照知識として記述しており、診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

このトピックは、GTPアーゼサイクルとスーパーファミリーの組織に関する構造的および生化学的レビュー（Vetter & Wittinghofer, 2001; Wennerberg et al., 2005; Bos et al., 2007）に基づいており、臨床診療ガイドラインに基づくものではありません。

History

RAS遺伝子は、1982年頃にレトロウイルスやヒト腫瘍から形質転換癌遺伝子として同定され、その後のGTPアーゼフォールドの構造研究やGEFおよびGAPの発見により、現在Rasスーパーファミリー全体に適用される分子スイッチモデルが確立されました（Vetter & Wittinghofer, 2001; Bos et al., 2007）。

Key figures

• Alfred Wittinghofer
• Channing Der
• Johannes Bos
• Julian Downward

Seminal works

• vetter-2001
• bos-2007
• wennerberg-2005

Frequently asked questions

GTPアーゼが分子スイッチと呼ばれるのはなぜですか？

GTPに結合しているときは活性、GDPに結合しているときは不活性という2つの安定した状態を持ち、それらを切り替えることで下流のシグナル伝達をオンまたはオフにするためです。

GEFとGAPは何をしますか？

GEFはGTPの結合を促進してGTPアーゼを活性化し、GAPはGTP加水分解を加速してGTPアーゼをオフにします。これらが協調してスイッチがオンになる時間を設定します。