タンパク質ドメインとシグナル伝達相互作用

細胞におけるシグナル伝達の特異性は、主にモジュラー型のタンパク質相互作用ドメイン（SH2、SH3、PTB、PH、PDZドメインなどのコンパクトで独立して折りたたまれる単位）によって構築されており、これらは特定の配列モチーフ、翻訳後修飾、または膜脂質を認識します。これらのドメインを組み合わせることで、タンパク質は明確なシグナル伝達ネットワークに組み込まれます。

Definition

シグナル伝達相互作用ドメインとは、特定の結合相互作用を媒介するモジュラー型の独立して折りたたまれるタンパク質領域であり、定義されたペプチドモチーフ、翻訳後修飾、または膜脂質を認識し、それによってシグナル伝達タンパク質を経路に連結します。

Scope

このトピックでは、モジュラー型相互作用ドメインの概念、主要なドメインファミリーとその認識対象、およびドメインの組み合わせがシグナル伝達経路の接続性と特異性をどのように生み出すかについて、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達を具体例として取り上げます。これはメカニズムに関する参考資料です。

Core questions

• モジュラー型ドメインはどのようにしてシグナル伝達の特異性を生み出すのでしょうか？
• 相互作用ドメインはどのような種類のマークを認識しますか？
• 1つのタンパク質内でドメインを組み合わせることで、どのようにシグナル伝達ネットワークが構築されるのでしょうか？

Key concepts

• モジュラー型相互作用ドメイン
• SH2ドメイン（リン酸化チロシン認識）
• SH3ドメイン（プロリンリッチモチーフ認識）
• PTBドメイン
• PHドメイン（膜ホスホイノシチド結合）
• PDZドメイン（C末端モチーフ認識）
• ドメインの組み合わせによる集合とネットワーク接続性

Mechanisms

多くのシグナル伝達タンパク質は、それぞれが定義された標的に結合する小さな相互作用ドメインのモザイクであり、その結果、タンパク質全体がプログラム可能なコネクターとして機能します。SH2ドメインは特定のリン酸化チロシン含有モチーフを認識し、シグナル伝達をチロシンリン酸化に結合させます。SH3ドメインはプロリンリッチ配列に結合します。PTBドメインはリン酸化チロシンと隣接する残基を読み取ります。PHドメインは特定の膜ホスホイノシチドに結合してタンパク質を膜に局在させます。PDZドメインはパートナータンパク質のカルボキシ末端モチーフを認識します（Pawson & Nash, 2003）。これらのドメインが翻訳後修飾を読み取るため、修飾を付加または除去する酵素は、どのパートナーが集合するかを迅速に再配線することができます（Seet et al., 2006）。受容体型チロシンキナーゼは、その論理を示しています。リガンド誘導性の自己リン酸化は、リン酸化チロシン結合部位を生成し、SH2ドメインおよびPTBドメイン含有タンパク質をリクルートして、下流のシグナル伝達複合体を核形成します（Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010）。

Clinical relevance

相互作用ドメインは、成長因子やその他のシグナルがどのように伝播されるかを定義し、ドメインを介した結合を変化させる変異や異常なリン酸化は、がんを含む疾患の文脈で研究されています（Lemmon & Schlessinger, 2010）。この項目は、これらの結合原理を参照知識として記述しており、臨床的ガイダンスではありません。

Evidence & guidelines

このトピックは、臨床ガイドラインではなく、モジュラー型相互作用ドメインに関する細胞シグナル伝達および構造生物学のレビュー（Pawson & Nash, 2003; Seet et al., 2006; Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010）に基づいています。

History

シグナル伝達タンパク質のモジュラービューは、SH2ドメインとSH3ドメインが転移可能な結合モジュールであるという認識とともに1980年代後半から1990年代にかけて出現し、シグナル伝達ネットワークが相互作用ドメインの組み合わせから組み立てられるという一般的なモデルにつながりました（Pawson & Nash, 2003）。

Key figures

• Tony Pawson
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Ivan Dikic

Seminal works

• pawson-2003
• schlessinger-2000
• seet-2006

Frequently asked questions

SH2ドメインは何を認識しますか？

SH2ドメインは、リン酸化チロシンを含む短いペプチドモチーフに結合し、それによってシグナル伝達をチロシンリン酸化イベントに結合させます。

相互作用ドメインはなぜモジュラー型と表現されるのですか？

各ドメインは独立して折りたたまれ、機能するため、多くのタンパク質で他のドメインと組み合わせることができ、細胞は限られた認識単位のセットから多様なシグナル伝達接続を構築することができます。