ホスファチジルイノシトールシグナル伝達

ホスファチジルイノシトールシグナル伝達は、膜リン脂質の一種であるホスホイノシチドを、制御されたセカンドメッセンジャー源として、またシグナル伝達タンパク質を特定の膜に動員するドッキングマークとして利用します。イノシトールヘッドグループの可逆的リン酸化により、成長因子シグナル伝達から膜輸送に至るプロセスを組織化する異なる脂質種が生成されます。

Definition

ホスファチジルイノシトールシグナル伝達とは、細胞膜におけるイノシトールリン脂質の制御されたリン酸化、加水分解、および脱リン酸化により、細胞内シグナル伝達を制御するセカンドメッセンジャーと脂質ドッキング部位を生成するプロセスです。

Scope

このトピックでは、ホスホイノシチドの構造と相互変換、そのシグナル伝達の最もよく特徴付けられた2つの経路（ホスホリパーゼCによる可溶性セカンドメッセンジャーの生成とPI3キナーゼによる3位リン酸化脂質の生成）、および脂質結合ドメインがこれらのシグナルをどのように読み取るかについて扱います。下流の疾患との関連は、参照コンテキストのみです。

Core questions

• 異なるホスホイノシチド種はどのように生成され、相互変換されるのでしょうか？
• ホスホイノシチドは、セカンドメッセンジャー前駆体として、また膜のアドレスラベルとして、どのように機能するのでしょうか？
• PI3キナーゼ経路は下流のエフェクターとどのように結合するのでしょうか？

Key concepts

• ホスファチジルイノシトールとそのリン酸化誘導体（PIP）
• ホスホリパーゼC、IP3、およびジアシルグリセロール
• ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）
• 膜ドッキングシグナルとしてのPIP3
• PHドメインによるエフェクターの動員
• 脂質ホスファターゼ（例：PTEN反応）によるカウンターレギュレーター

Mechanisms

ホスファチジルイノシトールはイノシトールヘッドグループを有しており、そのヒドロキシル基はいくつかの位置で可逆的にリン酸化され、異なる膜を標識し、特定のタンパク質を動員する一連の異なるホスホイノシチド種を生成します（Di Paolo & De Camilli, 2006）。ある経路では、ホスホリパーゼCがホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸を加水分解して、細胞内カルシウムを放出する可溶性メッセンジャーであるイノシトール三リン酸（IP3）と、膜に保持されるジアシルグリセロール（プロテインキナーゼCを活性化する）を生成します。別の経路では、ホスホイノシチド3-キナーゼがイノシトール環の3位をリン酸化して、PIP3などの3位リン酸化脂質を生成します（Vanhaesebroeck et al., 2001）。PIP3は、プレクストリンホモロジー（PH）ドメインタンパク質を膜に動員するドッキングシグナルとして機能し、脂質シグナルを下流のキナーゼに結合させます。AKT/PKBネットワークはこのシグナルの主要な読み取り因子であり、それを成長および生存の出力に統合します（Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017）。脂質ホスファターゼはこれらの修飾を逆転させ、シグナルを終結させるか、またはその形状を決定します。

Clinical relevance

PI3K-AKT経路は、最も研究されている成長および生存シグナル伝達ネットワークの1つであり、その構成要素は、その調節不全が増殖シグナル伝達を維持しうるため、がん研究において頻繁に調査されています（Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017）。この項目は、参照知識として経路を説明するものであり、診断や治療の指針を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

このトピックは、臨床ガイドラインではなく、ホスホイノシチド代謝とPI3K-AKT経路に関する生化学的および細胞生物学的レビュー（Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002; Di Paolo & De Camilli, 2006; Manning & Toker, 2017）に基づいています。

History

イノシトールリン脂質は、1980年代にホスホリパーゼC / IP3 / ジアシルグリセロール経路とともにシグナル伝達システムとして認識され、1980年代後半から1990年代にかけてホスホイノシチド3-キナーゼとその3位リン酸化産物の発見により、現在中心的な役割を果たす脂質シグナル伝達のPI3K経路が開拓されました（Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002）。

Key figures

• Lewis Cantley
• Bart Vanhaesebroeck
• Pietro De Camilli
• Brendan Manning

Seminal works

• vanhaesebroeck-2001
• cantley-2002
• dipaolo-2006

Frequently asked questions

ホスホイノシチドシグナル伝達のPLC経路とPI3K経路の違いは何ですか？

ホスホリパーゼC経路はPIP2を加水分解して可溶性メッセンジャーであるIP3と膜ジアシルグリセロールを生成するのに対し、PI3K経路はイノシトール脂質を3位でリン酸化してPIP3などの膜ドッキング部位を生成します。

ホスホイノシチドが膜のアドレスラベルとして記述されるのはなぜですか？

異なるリン酸化種は異なる膜に濃縮され、特定の脂質結合ドメインによって認識されるため、シグナル伝達タンパク質を正しい場所に動員するのに役立ちます。