発生エンハンサーとサイレンサー

エンハンサーとサイレンサーは、それぞれ標的遺伝子の転写を促進および抑制する遠位の調節DNA要素であり、発生プログラムが実行される主要なスイッチであります。分化の過程で、エンハンサーは選択的に活性化または不活性化され、サイレンサーは抑制を課すことで、同じゲノムが異なる系統で異なる発現プログラムを駆動します。それらの活性状態は特徴的なクロマチンマークによって読み取られ、細胞の調節ランドスケープを可視化します。

Definition

発生エンハンサーとサイレンサーは、発生中に系統特異的な遺伝子発現を活性化または抑制する遠位のシス調節要素であり、その活性は特徴的なヒストン修飾、特にエンハンサーにおけるH3K4me1、および活性状態と準備状態を区別するH3K27acによって特徴づけられ、細胞が分化するにつれて変化します。

Scope

このトピックでは、活性、準備状態（poised）、および不活性な調節要素を区別するクロマチンシグネチャ、準備状態のエンハンサーが後の活性化をどのように予測するか、細胞が系統にコミットするにつれてエンハンサーのレパートリーがどのように変化するか、そしてサイレンサーとポリコーム抑制が遺伝子をどのように停止させるかを扱います。これは、発生におけるシス調節要素を分化のエピジェネティクスにおけるトピックとして、臨床的ガイダンスではなく参照資料として扱います。

Core questions

• 活性、準備状態、および不活性な調節要素を区別するクロマチンマークは何ですか？
• 準備状態のエンハンサーは、遺伝子の後の活性化をどのように予測しますか？
• 細胞が系統にコミットするにつれて、エンハンサーのレパートリーはどのように変化しますか？
• サイレンサーとポリコームドメインは、安定した抑制をどのように強制しますか？

Key concepts

• 遠位調節要素としてのエンハンサーとサイレンサー
• H3K4me1エンハンサーマーク
• H3K27acと活性エンハンサー対準備状態エンハンサー
• 活性化を予測する準備状態エンハンサー
• 分化におけるエンハンサーの不活性化
• ポリコームを介したサイレンシング
• クロマチン状態マップ

Key theories

エンハンサーのクロマチンシグネチャ

エンハンサーはH3K4me1によってマークされ、H3K27acの追加の存在は活性エンハンサーと準備状態エンハンサーを区別します。これらのマークをゲノムワイドに読み取ることで、細胞の調節状態と発生段階を推測することができます。

クロマチン状態セグメンテーション

ヒストンマークの組み合わせは、プロモーター、活性および準備状態エンハンサー、抑制領域といった少数の反復的なクロマチン状態を定義します。これらは細胞タイプ間でマッピングされ、調節要素が分化中にどのように配置され、切り替えられるかを把握することができます。

Mechanisms

エンハンサーとサイレンサーは、転写因子と共調節因子をリクルートし、それらが標的プロモーターにループして調節することでその効果を発揮します。それらの活性はクロマチンにコードされています。エンハンサーはH3K4me1を獲得し、H3K27acの獲得（およびH3K27me3の喪失）は準備状態から活性状態への移行を示し、不活性化はこの逆のプロセスです。準備状態のエンハンサーは、完全な活性化なしにエンハンサーシグネチャを保持し、遺伝子が必要とされる前に準備されることを可能にします。細胞が分化するにつれて、系統特異的なエンハンサーが活性化され、代替の運命のエンハンサーは不活性化され、サイレンサーとポリコームマークされたドメインが安定した抑制を課します。ゲノムワイドなクロマチン状態マップは、これらの要素と、それらの状態が細胞タイプ間でどのように変化するかを明らかにします。

Clinical relevance

発生エンハンサーは遺伝子が発現する場所と時期を制御するため、その破壊は発生および疾患の表現型と関連しており、エンハンサーマップは非コード調節バリアントの解釈に情報を提供します。このトピックは、調節要素が遺伝子発現をどのようにパターン化するかを説明するものであり、生物学を記述するものであって、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

History

エンハンサーの体系的な同定は、そのクロマチンシグネチャによって2010年頃に急速に進展しました。この時期の研究により、H3K4me1がエンハンサーをマークし、H3K27acが活性状態と準備状態を区別することが示されました（Creyghton et al., 2010; Rada-Iglesias et al., 2011）。その後、複数のヒト細胞タイプにわたるゲノムワイドなクロマチン状態セグメンテーションにより、調節要素が分化中にどのように配置され、切り替えられるかのマップが提供され（Ernst et al., 2011）、統合的な研究により、エンハンサーの調節と疾患におけるその誤調節が関連付けられました（Lee & Young, 2013）。

Debates

クロマチンマークは真のエンハンサー機能をどの程度予測できますか？

H3K4me1やH3K27acなどのヒストンシグネチャは、候補エンハンサーを確実に示すものですが、マークの存在が特定の状況における機能的な調節活性と等しいかどうかは議論の余地があります。多くのマークされた要素は、テストされた際に弱い効果や状況依存的な効果を示すためです。

Key figures

• Joanna Wysocka
• Alvaro Rada-Iglesias
• Rudolf Jaenisch
• Bradley Bernstein
• Richard Young

Seminal works

• rada-iglesias-2010
• creyghton-2010
• ernst-2011

Frequently asked questions

活性エンハンサーと準備状態エンハンサーの違いは何ですか？

どちらもエンハンサーマークH3K4me1を保持していますが、活性エンハンサーはさらにH3K27acを持ち転写を駆動するのに対し、準備状態エンハンサーはそれを持たず（そして抑制性のH3K27me3を持つ場合もあります）、後の活性化のために準備された状態にあります。

エンハンサーは発生にとってなぜ重要ですか？

エンハンサーとサイレンサーは、遺伝子がいつどこでオンまたはオフになるかを決定するため、これらの要素の選択的な活性化と不活性化が、単一のゲノムが異なる細胞系統の異なる遺伝子発現プログラムを駆動する方法であります。