細胞系統の決定

細胞系統の決定とは、前駆細胞が利用可能な複数の発生経路の中から1つの経路にコミットし、その潜在能力を段階的に狭めていく過程です。エピジェネティックなメカニズムがこれらのコミットメントを永続的なものにします。すなわち、ある系統が選択されると、その遺伝子が活性化され安定化される一方で、代替の運命を決定する遺伝子は安定的に抑制され、その決定がその後の細胞分裂を通じて記憶されるのです。

Definition

細胞系統の決定とは、前駆細胞が特定の分化経路にエピジェネティックに安定化されたコミットメントを行うことです。これは、系統に適切な遺伝子を活性化し、代替の運命を決定する遺伝子を遺伝的に抑制下に置くことによって達成され、それにより細胞の発生潜在能力が制限されます。

Scope

このトピックでは、系統の選択がどのように行われ、エピジェネティックに固定されるかについて扱います。具体的には、ポイズ状態にある発生関連遺伝子が活性化または抑制へと解決される過程、DNAメチル化とヒストン修飾の間の相互強化関係、運命を指示する転写因子ネットワークの役割、そして系統の状態が強制的に変化しうるという実証についてです。本稿は、系統のコミットメントを分化のエピジェネティクスにおけるトピックとして扱い、臨床的ガイダンスではなく参考資料として提供します。

Core questions

• 前駆細胞は、複数の選択肢の中からどのようにして一つの系統にコミットするのでしょうか？
• 細胞分裂を通じて系統の選択が遺伝可能となるのはなぜですか？
• 代替の運命を決定する遺伝子はどのように安定的に抑制されるのでしょうか？
• コミットされた系統の状態は逆転または方向転換できるのでしょうか？

Key concepts

• 系統のコミットメントと潜在能力の制限
• 二価ドメインの解決
• 代替運命遺伝子の安定的な抑制
• コミットメントを強化するDNAメチル化
• 転写因子系統ネットワーク
• トランス分化と強制的な運命変化
• 細胞アイデンティティのエピジェネティックな記憶

Key theories

転写因子駆動型系統指示

系統のアイデンティティは転写因子ネットワークによって指示され、その強制発現は細胞をある系統から別の系統へと方向転換させることができます。これは、運命が積極的に特定され、コミットされた状態が安定しているものの、適切な調節因子によって上書きされうることを示しています。

コミットメントにおけるポイズ状態のクロマチンの解決

前駆細胞でポイズ状態に保持されている二価の発生関連遺伝子は、系統決定の際に解決されます。系統遺伝子は活性化され、代替運命遺伝子は安定的なPolycomb抑制を獲得し、可逆的なポイズ状態がコミットされた遺伝可能な状態へと変換されます。

Mechanisms

系統の決定は、指示的な転写因子活性と自己強化的なクロマチン変化を結合させます。前駆細胞がコミットすると、系統特異的な転写因子が標的遺伝子を活性化し、ポイズ状態にある二価プロモーターを活性化へと解決する機構をリクルートします。一方、代替系統の調節因子は安定的なPolycombを介したH3K27me3を獲得し、しばしばDNAメチル化によってそれらが固定的にオフにされます。DNAメチル化とヒストン修飾の間の相互強化は、これらの状態を分裂を通じて遺伝可能にし、アイデンティティのエピジェネティックな記憶を提供します。結果として生じるコミットメントが安定しているものの絶対的ではないことは、強制的な転写因子発現によってあるコミットされた系統が別の系統に転換されるトランス分化や、コミットメントを完全にリセットする誘導多能性によって示されています。

Clinical relevance

系統のコミットメントがどのように確立され安定化されるかについての知識は、幹細胞の指向性分化や、細胞のアイデンティティがどのように維持または失われるかについてのより広範な理解の基礎となります。このトピックは発生メカニズムを説明するものであり、生物学を記述するものであって、個別の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

History

系統のコミットメントが指示され、かつエピジェネティックに安定化されるという考えは、分子研究が転写因子ネットワークと遺伝可能なクロマチン状態を結びつけるにつれて発展しました。強制的な系統変化に関するレビュー（Graf & Enver, 2009）は、コミットされた運命が特定の調節因子によって方向転換されうることを確立し、二価ドメインの発見（Bernstein et al., 2006）やDNAメチル化とヒストン修飾を結びつける枠組み（Cedar & Bergman, 2009）は、ポイズ状態の遺伝子がどのように解決され、コミットメントがどのように固定されるかを説明しました。高橋と山中による2006年の誘導多能性に関する研究は、完全にコミットされた状態さえもリセットできることを示しました。

Debates

コミットされた系統の状態はどの程度可逆的か？

強制的な転写因子発現と誘導多能性は、コミットされた状態が方向転換またはリセットされうることを示していますが、これが生体内でどの程度容易に起こるのか、また自然なコミットメントが通常どの程度厳密に強制されるのかについては、依然として議論されています。

Key figures

• Thomas Graf
• Tariq Enver
• Bradley Bernstein
• Howard Cedar
• Shinya Yamanaka

Seminal works

• graf-enver-2009
• bernstein-2006
• takahashi-yamanaka-2006

Frequently asked questions

細胞の系統選択が永続的になるのはなぜですか？

一度系統が選択されると、代替運命遺伝子はPolycomb修飾とDNAメチル化によって安定した自己強化的な抑制下に置かれ、系統遺伝子は活性状態を維持します。これらの遺伝可能なクロマチン状態は細胞分裂を通じて複製され、細胞にそのアイデンティティのエピジェネティックな記憶を与えます。

コミットされた細胞を別の系統に切り替えることはできますか？

はい、実験条件下では可能です。系統を定義する転写因子の強制発現は、コミットされたある細胞型を別の細胞型に方向転換させることができ（トランス分化）、多能性への再プログラミングはコミットメントを完全にリセットすることができます。これは、その状態が安定しているものの不可逆的ではないことを示しています。