第II相代謝（抱合反応）

第II相代謝は生体内変換の抱合反応から構成され、薬物またはその第I相代謝物が、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン、アセチル基、またはメチル基などの内因性分子と共有結合し、通常はより水溶性の高い生成物を生成し、容易に排泄されます。UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼによって触媒されるグルクロン酸抱合は、これらの経路の中で最も顕著なものです。

Definition

第II相代謝は、薬物またはその第I相生成物が、トランスフェラーゼ酵素によって内因性共基質と抱合する反応であり、一般に腎臓または胆汁排泄に適した、極めて極性が高く水溶性の抱合体を生成します。

Scope

このトピックは、主要な抱合経路、それらを触媒するトランスフェラーゼ酵素、および水溶性を高め薬物作用を終結させる上でのそれらの役割を扱います。これは教育的な内容であり、投薬に関する助言を提供するものではありません。

Core questions

• 主要な抱合反応で用いられる内因性分子は何ですか？
• UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼは薬物代謝においてどのような役割を果たしますか？
• 抱合はどのように水溶性を高め、排泄を助けますか？
• 第I相反応と第II相反応はどのように連続して作用しますか？

Key concepts

• グルクロン酸抱合（UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ）
• 硫酸抱合（スルホトランスフェラーゼ）
• グルタチオン抱合（グルタチオンS-トランスフェラーゼ）
• アセチル化（N-アセチルトランスフェラーゼ）
• メチル化（メチルトランスフェラーゼ）
• アミノ酸抱合
• 共基質依存性と抱合体の排泄

Mechanisms

第II相反応は、トランスフェラーゼ酵素と活性化された共基質を用いて、薬物または第I相中に導入された機能性部位に内因性基を結合させます。グルクロン酸抱合は、UDP-グルクロン酸からUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）ファミリーによってグルクロン酸を転移させ、多くの薬物および内因性化合物にとって量的に主要な抱合経路です（Tukey & Strassburg, 2000）。他の経路には、スルホトランスフェラーゼによる硫酸抱合、グルタチオンS-トランスフェラーゼによるグルタチオン抱合（反応性の第I相中間体を解毒する上で重要）、N-アセチルトランスフェラーゼによるN-アセチル化、メチル化、およびアミノ酸抱合が含まれます。結果として生じる抱合体は、一般に親化合物よりもはるかに水溶性が高く、腎臓または胆汁排泄を促進し、通常は薬理活性を終結させます（Wilkinson, 2005）。グルタチオン抱合は第I相で生成される求電子性代謝物を中和できるため、これら2つの相は反応性代謝物の毒性に対する防御において機能的に関連しています（Guengerich, 2007）。

Clinical relevance

抱合酵素活性の変動、例えばUGTまたはN-アセチルトランスフェラーゼ活性の遺伝的差異は、薬物曝露および反応性代謝物の処理における差異に寄与します。この項目は、酵素学を参照資料として提示するものであり、個別の投薬決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

UGTファミリーの生物学とその抱合代謝における中心的役割は、包括的なレビュー（Tukey & Strassburg, 2000）に記載されています。クリアランスと変動性への抱合の寄与、および反応性代謝物処理との相互作用は、主要なレビュー（Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007）および標準的な教科書（Rowland & Tozer, 2011）にまとめられています。

History

抱合は、機能化と並んで生体内変換の第2の合成相として認識され、グルクロン酸抱合は最も初期に特徴づけられた経路の1つでした。20世紀後半におけるヒトUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼファミリーの分子特性解析により、単一の酵素スーパーファミリーが広範囲の薬物および内因性基質を抱合する方法が明らかにされました（Tukey & Strassburg, 2000）。

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

第II相抱合反応は薬物にどのような作用を及ぼしますか？

それは、内因性分子（最も頻繁にはグルクロン酸ですが、硫酸、グルタチオン、アセチル基、またはメチル基も）を薬物またはその第I相代謝物に共有結合させ、通常はより水溶性の高い抱合体を生成し、排泄されやすく、一般に薬理学的に不活性になります。

第II相は常に第I相の後に続きますか？

必ずしもそうではありません。多くの薬物はすでに適切な官能基を持っており、事前の第I相反応なしに直接抱合されることがありますが、他の薬物は最初に第I相機能化を必要とします。