第II相代謝：抱合反応

第II相代謝は薬物生体内変換の抱合反応から構成され、薬物またはその第I相代謝物が、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン、アミノ酸、あるいはアセチル基またはメチル基といった内因性分子と共有結合する。UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼなどの酵素によって触媒されるこれらの転移は、一般的に、より水溶性が高く、排泄されやすく、通常は活性の低い生成物を生み出す。抱合は、多くの薬物の排泄を完了させ、反応性中間体を解毒するための身体の主要な経路である。

Definition

第II相代謝とは、転移酵素が内因性の極性基（グルクロン酸、硫酸、グルタチオン、アセチル基、メチル基など）を薬物またはその第I相代謝物に結合させる一連の抱合反応であり、一般的に、より水溶性が高く、より排泄されやすく、通常は活性の低い抱合体を生成する。

Scope

このトピックは、主要な抱合経路とその転移酵素（グルクロン酸抱合、硫酸抱合、グルタチオン抱合、アセチル化、メチル化）および解毒と排泄における抱合の役割を扱う。第II相を、通常は第I相の機能化に続く化学的および薬理学的なトピックとして扱い、臨床的な投与ガイダンスではない。

Core questions

• 第II相抱合反応を定義する化学的変化とは何か？
• 主要な抱合経路を実行する転移酵素はどれか？
• 抱合が通常、水溶性を高め、排泄を助けるのはなぜか？
• グルタチオン抱合は反応性代謝物の解毒にどのように貢献するか？
• 抱合体が活性を保持したり、毒性に寄与したりするのはどのような場合か？

Key concepts

• 抱合反応
• グルクロン酸抱合（UGT酵素）
• 硫酸抱合（スルホトランスフェラーゼ）
• グルタチオン抱合（GST酵素）
• N-アセチル化
• メチル化
• 補因子（UDPGA、PAPS、グルタチオン）
• 解毒と排泄
• アシルグルクロニドと反応性抱合体

Mechanisms

抱合反応では、転移酵素が活性化された内因性基を薬物の求核性または求電子性部位に結合させる。量的に優位な経路であるグルクロン酸抱合は、UDP-グルクロン酸を補因子として、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）を用いて、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、またはチオール基にグルクロノシル基を付加する。硫酸抱合は、スルホトランスフェラーゼを介してPAPSから硫酸基を転移させる。グルタチオンS-トランスフェラーゼによって触媒されるグルタチオン抱合は、求電子性および反応性種を捕捉し、主要な解毒経路である。アセチル化およびメチル化は、それぞれアセチル基およびメチル基を転移させる。ほとんどの抱合体は著しく親水性が高く、尿または胆汁中に排泄されるが、一部の生成物（一部のアシルグルクロニドなど）は化学的に反応性を示し、抱合が常に解毒段階ではないことを示している。

Clinical relevance

第II相抱合は、多くの薬物の排泄と反応性第I相代謝物の安全なクリアランスを決定し、抱合酵素（例えばUGT活性）の遺伝的または発達上の違いは、特定の薬物の処理における個体間変動に寄与する。この経路は、グルタチオン抱合が反応性代謝物から防御するためにも重要である。この項目は、これらの化学的メカニズムを参照知識として提示するものであり、個別化された投与量や治療のアドバイスの出典ではない。

Evidence & guidelines

第II相経路の理解は、転移酵素ファミリーの酵素学的および分子学的研究、in vitro抱合アッセイ、およびヒト薬物動態データに基づいており、薬物代謝に関するレビューやテキストにまとめられている。規制当局の代謝および薬物相互作用に関するガイダンスには抱合経路が組み込まれているが、このトピック項目はプロトコルではなく教育的な概要である。

History

抱合は、薬物代謝の最も初期に認識された形態の一つであった。19世紀における安息香酸とグリシンからの馬尿酸の合成は、抱合反応の初期の例であった。20世紀半ば、R. T. ウィリアムズの分類は抱合を生体内変換の第II相と位置づけ、その後のUGT、スルホトランスフェラーゼ、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、およびN-アセチルトランスフェラーゼ遺伝子ファミリーの分子クローニングは、この分野を明確な酵素科学へと発展させた。

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000

Frequently asked questions

なぜ第II相代謝はしばしば「合成」相と呼ばれるのか？

第I相の機能化化学とは対照的に、抱合は薬物と内因性分子の間に新しい共有結合を構築し、より大きく、より水溶性の高い生成物を生成するためである。

抱合は常に薬物を解毒するのか？

通常、不活性で排泄されやすい抱合体を生成するが、一部の抱合体（特定のアシルグルクロニドなど）は化学的に反応性があるため、抱合が常に解毒段階であるとは限らない。