チトクロームP450酵素系

チトクロームP450（CYP）系は、ヘム-チオレートモノオキシゲナーゼのスーパーファミリーであり、その一酸化炭素結合型が示す特徴的な450 nmの吸光度から命名されています。これは、酸化的な第I相薬物代謝の大部分を触媒します。特にCYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2といった少数のアイソフォームが、臨床的に使用されるほとんどの薬剤の代謝を担っています。

Definition

チトクロームP450酵素系は、膜結合性のヘム含有モノオキシゲナーゼのスーパーファミリーであり、分子状酸素とNADPHを用いて、広範な内因性および外来性化合物を酸化し、第I相酸化薬物代謝の大部分を担っています。

Scope

このトピックでは、チトクロームP450酵素の構造と触媒機能、主要な薬物代謝アイソフォーム、および酵素誘導と阻害のメカニズムについて扱います。これらのメカニズムは、このシステムが薬物間相互作用と変動性の中心的な原因となる理由です。これは教育的な内容であり、投薬に関する助言を与えるものではありません。

Core questions

• チトクロームP450モノオキシゲナーゼの触媒メカニズムとは何ですか？
• どのCYPアイソフォームが臨床的に使用されるほとんどの薬剤を代謝しますか？
• 酵素誘導と阻害はCYPを介した代謝をどのように変化させますか？
• なぜCYP系は薬物間相互作用の主要な部位なのですか？

Key concepts

• ヘム-チオレートモノオキシゲナーゼ
• 主要な薬物代謝アイソフォーム（CYP3A4、2D6、2C9、2C19、1A2）
• 酵素誘導
• 酵素阻害（競合的およびメカニズムに基づく）
• NADPH-チトクロームP450還元酵素共役
• 基質、阻害剤、および誘導剤の関係
• 組織発現（肝臓および腸）

Mechanisms

チトクロームP450酵素は、主に肝細胞および腸細胞の小胞体に固定されたヘム-チオレートタンパク質です。NADPH-チトクロームP450還元酵素によって供給される電子を用いて、分子状酸素を活性化し、1つの酸素原子を基質に挿入し、もう1つを水に還元することで、水酸化、脱アルキル化、およびヘテロ原子酸化を触媒します（Guengerich, 1999）。ヒトゲノムは多くのCYPをコードしていますが、CYP1、CYP2、CYP3ファミリーの少数のアイソフォームがほとんどの薬物酸化を実行し、CYP3A4は基質の広さにおいて最も重要です（Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013）。その活性は非常に多様であり、酵素発現を増加させる誘導剤によって上昇したり、競合的またはメカニズムに基づく阻害剤によって低下したりする可能性があります。また、遺伝的多型と調節により個人間で異なります（Zanger & Schwab, 2013）。多くの薬剤が同じアイソフォームの基質、阻害剤、または誘導剤であるため、CYP系は代謝性薬物間相互作用の主要な部位であり、患者間の変動性の主要な決定因子となっています（Wilkinson, 2005; Rettie & Jones, 2005）。

Clinical relevance

CYPの誘導、阻害、および遺伝的変異は、多くの薬物間相互作用と、個人間の薬物曝露の変動の大部分を説明します。この項目は、これらのメカニズムを参照背景として記述しており、いかなる患者に対しても相互作用管理や投薬指示を提供するものではありません。

Evidence & guidelines

代謝性薬物間相互作用を評価するための規制枠組みは、主要なチトクロームP450アイソフォームを中心に構成されています。触媒化学、CYP3A4の支配的な役割、および調節と遺伝的変異の影響は、包括的なレビュー（Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013）で文書化されており、CYP2C9（Rettie & Jones, 2005）のような臨床的に重要な酵素についてはアイソフォーム特異的な統合がなされています。

History

還元され一酸化炭素と結合した際に450 nmで吸収する色素は、1950年代後半から1960年代にかけて肝ミクロソームで同定され、酸化的な薬物代謝を担うヘムタンパク質であることが示されました。その後の数十年で、このスーパーファミリーは異なる遺伝子ファミリーとアイソフォームに分類され、CYP3A4が主要なヒト薬物代謝酵素として確立されました（Guengerich, 1999）。その後の研究では、調節と薬理遺伝学的変動が統合されました（Zanger & Schwab, 2013）。

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Allan E. Rettie

Seminal works

• guengerich-1999
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

なぜチトクロームP450系は薬物代謝においてそれほど重要なのでしょうか？

CYPスーパーファミリーは、臨床的に使用される薬剤の酸化的な第I相反応の大部分を触媒し、CYP3A4を筆頭とする少数のアイソフォームがそのほとんどを担っています。これらの酵素は誘導または阻害される可能性があり、遺伝的に多様であるため、薬物間相互作用および薬物曝露の変動の主要な原因となります。

CYP酵素の誘導剤と阻害剤の違いは何ですか？

誘導剤は酵素の量または活性を増加させ、その基質の代謝を促進する傾向があるのに対し、阻害剤は酵素をブロックし、代謝を遅らせてその基質への曝露を増加させる傾向があります。