腫瘍学における薬理ゲノミクス

腫瘍学における薬理ゲノミクスは、薬物応答を形成する2つのゲノム、すなわち、抗がん剤がどのように代謝され、宿主組織がそれらをどのように許容するかを制御する患者の遺伝性（生殖細胞系列）ゲノムと、薬物がその標的に作用するか、および耐性が生じるかに影響を与える腫瘍の獲得性（体細胞）ゲノムという点で特徴的である。チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ、NUDT15、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼなどの酵素における生殖細胞系列のバリアントは、一般的な化学療法による重篤な毒性のリスクと関連しており、これは薬理ゲノミクスにおいて最も実用化が進んだ分野の一つとなっている。

Definition

腫瘍学における薬理ゲノミクスとは、遺伝性（生殖細胞系列）および腫瘍獲得性（体細胞）の遺伝子バリアントが、抗がん治療の有効性、耐性、および毒性をどのように共同で決定するかを研究する学問である。

Scope

本項目では、がん薬物応答における生殖細胞系列および体細胞バリアントの二重の役割、化学療法毒性（チオプリン、フルオロピリミジン、タモキシフェン活性化）に影響を与える主要な生殖細胞系列遺伝子-薬物関係、および宿主毒性の予測と腫瘍応答の予測との概念的な区別について述べる。本項目は、腫瘍薬理ゲノミクスを概念的なトピックとして扱い、投与量や治療に関するガイダンスの出典ではない。

Core questions

• 生殖細胞系列と体細胞のバリアントは、がん薬物応答について予測する点でどのように異なるか？
• 重篤な化学療法毒性と関連する生殖細胞系列バリアントはどれか、またどの酵素を介しているか？
• 腫瘍の遺伝子型は、有効性および耐性の出現をどのように形成するか？
• 腫瘍学が臨床薬理ゲノミクスにおいて最も実用化が進んだ分野の一つであるのはなぜか？

Key concepts

• 生殖細胞系列バリアント対体細胞バリアント
• チオプリン毒性におけるTPMTとNUDT15
• フルオロピリミジン毒性におけるDPYD
• CYP2D6とタモキシフェン活性化
• 宿主毒性対腫瘍応答
• 獲得性薬物耐性

Mechanisms

腫瘍学における抗がん剤の薬物応答は、異なる経路を介して作用する2つのゲノムによって決定される。生殖細胞系列ゲノムは、細胞傷害性薬物および分子標的薬を活性化、不活性化、および排除する酵素を制御するため、遺伝性の機能低下バリアントは、薬物またはその活性代謝物の毒性蓄積を引き起こす可能性がある。例えば、チオプリンS-メチルトランスフェラーゼまたはNUDT15の活性が低いとチオプリンによる骨髄抑制のリスクが高まり、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ活性が低下するとフルオロピリミジンによる重篤な毒性のリスクが高まり、CYP2D6活性はタモキシフェンの活性代謝物への変換を制御する。対照的に、腫瘍の体細胞ゲノムは、薬物の分子標的が存在し活性があるかどうか、および治療中に耐性をもたらす変化が生じるかどうかを決定する。したがって、宿主毒性の予測は主に生殖細胞系列の遺伝子型決定に依存するが、有効性および耐性の予測はしばしば腫瘍（体細胞）プロファイリングに依存する。がん治療における応答を理解するためには、両方の層を考慮する必要がある。

Clinical relevance

このトピックは、臨床医および研修医が、腫瘍学において毒性リスクに対する生殖細胞系列検査と有効性に対する腫瘍プロファイリングが区別される理由、およびいくつかの生殖細胞系列遺伝子-薬物ペアが薬理ゲノミクスにおいて最も実用化可能なものの一つである理由を理解するのに役立つ。これは、がん薬物応答のエビデンスがどのように推論されるかを記述する参照教育的なものであり、個別の投与量や治療決定の根拠となるものではない。

Epidemiology

化学療法毒性に関連する生殖細胞系列の薬理遺伝子バリアントの頻度は、祖先集団間で異なる。このため、チオプリンおよびフルオロピリミジンに関するガイドラインでは、集団特異的な対立遺伝子分布が考慮されている。有効性に関連する体細胞変異は、腫瘍の種類および個々の腫瘍によって異なる。

Evidence & guidelines

腫瘍学には、最も裏付けのある臨床薬理ゲノミクスに関する推奨事項がいくつか含まれている。実施ガイダンスでは、TPMTおよびNUDT15遺伝子型に関連するチオプリンの投与量、DPYD遺伝子型に関連するフルオロピリミジンの投与量、およびタモキシフェンに対するCYP2D6の影響が扱われている。これらはPharmGKBによってキュレーションされ、CPICなどの実施コンソーシアムによって実用化されている。

History

腫瘍学は、臨床薬理ゲノミクスにとって初期かつ生産的な分野であった。なぜなら、細胞傷害性薬物は治療域が狭く、用量制限毒性が重篤であるため、それらの代謝における遺伝的差異が目に見える臨床的結果をもたらしたからである。チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ欠損症、そして後にNUDT15およびジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼバリアントの認識により、特定の遺伝子型が毒性リスクと関連付けられ、腫瘍ゲノムプロファイリングの台頭により、現在のがん治療の多くを特徴づける体細胞の側面が加わった。

Debates

生殖細胞系列毒性予測対体細胞有効性予測

がん薬理ゲノミクスは、宿主毒性を予測するための生殖細胞系列検査と、有効性および耐性を予測するための腫瘍プロファイリングという2つの異なる用途にまたがっており、これらを概念的および運用的にケアに統合する方法が継続的な議論の対象となっている。

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Matthias Schwab
• Matthew Goetz
• Teri Klein

Seminal works

• relling-2015
• evans-2003
• relling-2019

Frequently asked questions

腫瘍薬理ゲノミクスが2つのゲノムに関わるのはなぜですか？

患者の遺伝性（生殖細胞系列）ゲノムは抗がん剤がどのように代謝され、許容されるかを決定し、腫瘍の獲得性（体細胞）ゲノムは薬物が作用するか、および耐性が発現するかを決定するため、両方が応答を形成します。

どの生殖細胞系列遺伝子が化学療法毒性と関連していますか？

TPMTおよびNUDT15のバリアントはチオプリン毒性と、DPYDはフルオロピリミジン毒性と関連しており、CYP2D6活性はタモキシフェンの活性化に影響を与えるため、これらは腫瘍学において最も確立された生殖細胞系列遺伝子-薬物関係の一つです。