薬理ゲノム学的有害反応感受性

薬理ゲノム学的有害反応感受性とは、患者のゲノムにおける遺伝的変異が、一部の人々が他の人々よりも医薬品によって害を受ける可能性をどのように高めるかを研究するものです。薬物代謝酵素、トランスポーター、薬物標的、および免疫認識遺伝子の変異は、体内に到達する活性薬物の量や、体が薬物に反応する方法を変化させ、通常は許容される用量を遺伝的に素因のある個人にとって毒性の原因に変える可能性があります。

Definition

薬理ゲノム学的有害反応感受性とは、薬物の薬物動態（代謝または輸送）または薬力学（標的感受性または免疫認識）を変化させることによって、個人の有害薬物反応を経験する確率を高める遺伝的変異を指します。

Scope

このトピックは、有害薬物反応の遺伝的決定要因、すなわち、チトクロームP450ファミリーやチオプリンS-メチルトランスフェラーゼなどの代謝酵素における多型、重篤な免疫介在性反応に関連するHLAアレル、およびこの知識をガイダンスに変換するフレームワークを扱います。これは、遺伝学が薬物リスクをどのように変更するかについての参照説明として提示されており、特定の患者の検査を指示したり、用量を選択したりするための指示ではありません。

Core questions

• 特定の有害薬物反応のリスクが高いことに関連する遺伝子変異はどれですか？
• 代謝酵素の多型は、薬物曝露と毒性をどのように変化させますか？
• なぜ一部の重篤な免疫介在性反応は特定のHLAアレルに依存するのですか？
• 薬理ゲノム学的証拠はどのように評価され、処方ガイダンスに変換されますか？

Key concepts

• 薬物代謝酵素多型（例：CYP2D6、CYP2C19）
• 代謝表現型（代謝不良型、中間型、広範囲型、超高速型）
• チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）の変異
• HLA関連重症皮膚有害反応
• 薬物トランスポーターおよび標的の変異
• 遺伝子型-表現型変換
• 薬理ゲノム学的関連性の証拠評価

Mechanisms

遺伝的変異は、主に2つの経路で薬物の安全性に影響を与えます。薬物動態学的には、代謝酵素（CYP2D6、CYP2C19、TPMTなど）およびトランスポーターの多型は、薬物が活性化、不活性化、またはクリアランスされる速度を変化させます。代謝不良型遺伝子型は、標準用量が毒性濃度に蓄積する可能性があり、超高速型遺伝子型は、活性代謝物を過剰に産生する可能性があります。薬力学的および免疫学的には、薬物標的または免疫認識遺伝子の変異は、身体の反応を変化させます。特定のHLAクラスIおよびクラスIIアレルは、薬物または代謝物がT細胞に提示される方法を形成することにより、重篤な免疫介在性皮膚反応および過敏症反応を誘発する素因となります。遺伝子型を臨床的に意味のある表現型に結びつけ、その関連性の強さを評価することは、情報を責任を持って使用するために不可欠です（Wang et al., 2011; Phillips et al., 2001; Whirl-Carrillo et al., 2021）。

Clinical relevance

薬理ゲノム学的感受性は、重篤な有害薬物反応の認識可能なサブセットを説明し、処方ガイダンスおよび添付文書の記述の増加の根底にあります。参照トピックとして、遺伝的に素因のある患者が標準的な曝露に対してなぜ悪く反応するのか、そしてその裏付けとなる証拠がどのように評価されるのかを明確にします。これは記述的なものであり、個人の検査や投与のためのプロトコルではありません（Phillips et al., 2001; Swen et al., 2011）。

Epidemiology

リスクをもたらす変異の頻度は、集団や薬物クラスによって大きく異なるため、有害反応の負担に対する薬理ゲノミクスの寄与は、薬物および祖先特異的です。体系的な評価により、一般的に関与する薬物のかなりの部分が多型性酵素によって代謝されることが判明し、有害反応における変動性の特定可能な原因の1つとして遺伝学が支持されています（Phillips et al., 2001）。

History

この分野は、20世紀半ばの薬物代謝における遺伝的差異（例えば、イソニアジドのアセチル化や偽コリンエステラーゼ欠損症）の観察から、ゲノムワイドな方法とキュレーションされた知識ベースが特定の変異と薬物反応を結びつける現代の薬理ゲノミクスへと発展しました。その後、体系的なレビューとコンセンサスガイドラインの取り組みにより、遺伝子型情報が評価され、標準化されるように証拠が整理されました（Wang et al., 2011; Swen et al., 2011; Whirl-Carrillo et al., 2021）。

Debates

薬理ゲノム学的関連性が実践を導く前に、どの程度の証拠の強さが必要ですか？

関連性の頑健性は大きく異なるため、薬理ゲノム学的証拠のレベルと質を評価するためのフレームワークが開発されています。どの変異が実行可能であるかを決定することは、明示的な証拠評価の問題として残っています。

Seminal works

• wang-2011
• phillips-2001
• swen-2011

Frequently asked questions

遺伝子が、ある人にとっては危険な薬を、別の人にとってはそうでないようにするのはなぜですか？

遺伝子変異は、薬物が分解される速度や免疫系が薬物に反応する方法を変化させる可能性があるため、同じ用量でも遺伝的に素因のある人では毒性レベルに達したり、過敏症反応を引き起こしたりする可能性があります。

どのような種類の有害反応が遺伝学と最も関連していますか？

2つのパターンが繰り返されます。多型性酵素によってクリアされる薬物による毒性（代謝が遅い人は薬物が蓄積する）と、特定のHLAアレルに関連する重篤な免疫介在性皮膚反応または過敏症反応です。