ミトコンドリア遺伝子変異

ミトコンドリア遺伝子変異は、ミトコンドリアゲノムの配列変化であり、単一塩基置換から大規模な欠失や再編成まで多岐にわたります。mtDNAはエネルギー産生呼吸鎖の主要構成要素をコードしているため、このような変異は酸化的リン酸化を障害し、閾値を超えて存在する場合、エネルギーを大量に消費する組織に影響を与える疾患を引き起こす可能性があります。

Definition

ミトコンドリア遺伝子変異は、ミトコンドリアDNAの遺伝性または後天性の配列変化であり、点変異や大規模欠失を含み、ゲノムのコード機能または制御機能を破壊し、それによってミトコンドリアのエネルギー代謝を障害する可能性があります。

Scope

このトピックでは、mtDNAに見られる変異の種類、タンパク質コード遺伝子、tRNA遺伝子、rRNA遺伝子における点変異、および単一または複数の大規模欠失について、それらが遺伝性であるか体細胞性であるかを含めて概観します。変異の種類、位置、ヘテロプラスミーレベルが結果をどのように形成するかを説明します。詳細な臨床症候群については、臨床遺伝学の項目で扱います。このトピックは変異生物学のレベルに留まります。

Core questions

• ミトコンドリアDNAにはどのような種類の変異が生じますか？
• 点変異は大規模欠失とどのように効果が異なりますか？
• tRNA遺伝子変異はなぜ特に破壊的ですか？
• 遺伝性mtDNA変異は体細胞性変異とどのように異なりますか？
• 変異の種類、位置、ヘテロプラスミーはどのように組み合わさって結果を決定しますか？

Key concepts

• タンパク質コード遺伝子における点変異
• ミトコンドリア翻訳に影響を与えるtRNAおよびrRNA遺伝子変異
• 単一および複数の大規模欠失
• 遺伝性（生殖細胞系列）変異と体細胞性（後天性）変異
• ヘテロプラスミーと閾値への効果の依存性
• 核DNAよりも高いmtDNAの変異率
• 加齢に伴う体細胞性mtDNA変異の蓄積

Mechanisms

変異は大きく2つの方法でmtDNAに影響を与えます。点変異は、13のタンパク質コード遺伝子のいずれかに生じ、呼吸鎖サブユニットを変化させるか、またはtRNA遺伝子やrRNA遺伝子に生じ、オルガネラのタンパク質合成機構自体を障害し、その結果、多くのタンパク質に同時に影響を与える可能性があります。1988年にレーバー遺伝性視神経症に関連する点変異が同定されたこと（Wallaceら）は、最初に記述された疾患原因mtDNA点変異でした。大規模欠失は、連続した遺伝子ブロックを除去します。Holtらは1988年にミトコンドリアミオパチー患者の筋肉mtDNAの欠失を初めて報告しました。変異が疾患を引き起こすかどうかは、その種類と位置、そして決定的にヘテロプラスミーレベルに依存します。なぜなら、通常、欠陥は閾値を超えて初めて現れるからです。一部の変異は生殖細胞系列を介して母系遺伝しますが、他の変異は体細胞性であり、生涯にわたって組織内で発生します。mtDNAは核DNAよりも変異しやすく、体細胞性mtDNA変異は加齢とともに蓄積します。

Clinical relevance

mtDNA変異のスペクトラムは、筋肉、脳、眼、心臓、その他の組織に影響を与える既知の疾患群の根底にあり、変異の種類とヘテロプラスミーの相互作用がその多様性の多くを説明しています。この項目は教育的な方向付けのための変異生物学を記述するものであり、個々の診断基準、予後、または治療推奨を提供するものではありません。

Epidemiology

レビューによると、病原性mtDNA変異は、ミトコンドリアに影響を与える核遺伝子欠陥とともに、ミトコンドリア病を遺伝性代謝疾患の比較的一般的なグループの1つとしており、約5,000人に1人の割合で発生すると推定されていますが、推定値は集団や検出方法によって異なります。

History

mtDNA変異とヒト疾患との関連は、1988年の2つの画期的な報告によって確立されました。Holtらはミトコンドリアミオパチー患者の筋肉mtDNAの大規模欠失を記述し、Wallaceらはレーバー遺伝性視神経症に関連する点変異を同定しました。これらの発見はミトコンドリア医学の分野を開拓し、病原性点変異と欠失のカタログはそれ以来着実に増加しています。

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Ian J. Holt
• Anita E. Harding
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• holt-1988
• wallace-1988-lhon

Frequently asked questions

ミトコンドリアDNAにはどのような種類の変異が影響しますか？

単一塩基点変異から、タンパク質コード遺伝子、tRNA遺伝子、またはrRNA遺伝子に影響を与えるもの、遺伝子ブロックを除去する大規模欠失まで多岐にわたります。変異は母親から遺伝する場合もあれば、生涯にわたって体細胞的に発生する場合もあります。

同じ変異が異なる人々に異なる影響を与えるのはなぜですか？

mtDNAは多コピーであるため、結果は変異自体だけでなく、それを保有する分子の割合（ヘテロプラスミー）や、どの組織が機能不全の閾値を超えるかにも依存します。