ミトコンドリア病とミトコンドリア脳筋症

ミトコンドリア病は、ミトコンドリア呼吸鎖および酸化的リン酸化の欠陥によって引き起こされる細胞エネルギー代謝の障害です。ミトコンドリアは核DNAとミトコンドリアDNAの両方によってコードされ、ほとんどすべての組織に存在するため、これらの疾患は遺伝的に不均一であり、臨床的には多系統にわたります。特に脳、筋肉、心臓、内分泌系などのエネルギー需要の高い組織に好発します。

Definition

ミトコンドリア病とは、核またはミトコンドリアの遺伝的起源を持つ疾患であり、呼吸鎖および酸化的リン酸化機能の欠陥が細胞のATP産生を障害し、通常、エネルギー依存性の組織に優先的に影響を及ぼす多系統疾患を引き起こします。

Scope

この項目では、ミトコンドリア機能の二重ゲノム基盤、酸化的リン酸化障害の概念、ヘテロプラスミーやミトコンドリアDNAの母系遺伝といった主要な遺伝学的原則、およびその結果として生じる多系統の臨床パターンと既知の症候群について扱います。これは疾患群の参照概要であり、特定の症候群に対する管理指針を提供するものではありません。

Key concepts

• 酸化的リン酸化と呼吸鎖
• 核DNAとミトコンドリアDNAによる二重制御
• ヘテロプラスミーと閾値効果
• ミトコンドリアDNAの母系遺伝
• エネルギー需要の高い組織の多系統関与
• 生化学的マーカーとしての乳酸アシドーシス
• 既知の症候群（MELAS、MERRF、リー症候群、カーンズ・セイアー症候群）

Mechanisms

ミトコンドリアは、酸化的リン酸化を介して細胞のATPの大部分を生成します。この過程では、電子伝達系がプロトン勾配を確立し、ATP合成酵素がADPをリン酸化するためにこれを利用します。この鎖の複合体は、ミトコンドリアゲノムと核ゲノムの両方によってコードされるサブユニットから組み立てられるため、どちらかの欠陥から疾患が生じる可能性があります。ミトコンドリアDNA疾患の際立った特徴はヘテロプラスミーです。細胞は正常なミトコンドリアゲノムと変異したミトコンドリアゲノムの混合物を持ち、変異負荷が組織特異的な閾値を超えた場合にのみ疾患が現れます。これは、多様で多系統にわたる症状を説明するのに役立ちます。ミトコンドリアDNAは母系遺伝するため、メンデル遺伝の核遺伝子疾患とは異なる認識可能な家系パターンを示します。DiMauroとSchon、およびGormanらがレビューしたように、エネルギー産生の障害と二次的な乳酸アシドーシスが臨床症候群の根底にあります。

Clinical relevance

ミトコンドリア病は、エネルギー産生の障害という単一の生化学的病変が、多くの臓器にわたって一見無関係な症状を引き起こす理由、そして遺伝が母系パターンまたはメンデルパターンに従う理由を説明します。これらの原則を認識することは、診断評価と遺伝カウンセリングの論理を明確にします。この項目は概念的および証拠的状況を要約したものであり、個別の診断や治療の根拠となるものではありません。

Epidemiology

ミトコンドリア病は、グループとして考えると、より一般的な遺伝性代謝疾患の一つであり、集団調査によると、かなりの割合の成人が病原性ミトコンドリアDNA変異を保有していますが、臨床的浸透度は大きく異なります。Gormanらが有病率と遺伝的スペクトルを要約しています。

History

ミトコンドリアとヒト疾患との関連は、1960年代に筋肉に異常なミトコンドリアと緩く共役した酸化的リン酸化を示す患者の記述によって確立されました。20世紀後半におけるヒトミトコンドリアゲノムのマッピングと、母系遺伝およびヘテロプラスミーの認識は、この分野を大きく変革し、MELASやMERRFなどの既知の症候群を特定のミトコンドリアDNA変異と結びつけることを可能にしました。Cravenらがレビューしたその後の研究により、遺伝子カタログはミトコンドリアの維持と組み立てに影響を与える多くの核遺伝子にまで拡張されました。

Key figures

• Salvatore DiMauro
• Eric Schon
• Douglass Turnbull
• Patrick Chinnery
• Anu Suomalainen

Seminal works

• dimauro-schon-2003
• gorman-2016
• craven-2017

Frequently asked questions

ミトコンドリア病はなぜこれほど多くの異なる臓器に影響を与えるのですか？

ミトコンドリアはほとんどすべての細胞にエネルギーを供給するため、エネルギー産生の欠陥は、脳、筋肉、心臓、内分泌器官など、最もエネルギー需要の高い組織に害を及ぼす傾向があり、単一臓器疾患ではなく多系統パターンを引き起こします。

ヘテロプラスミーとは何ですか、そしてなぜそれが重要なのでしょうか？

ヘテロプラスミーとは、細胞が正常なミトコンドリアDNAと変異したミトコンドリアDNAの混合物を含んでいることを意味します。疾患は通常、変異の割合が組織特異的な閾値を超えた場合にのみ現れるため、個体間で重症度や影響を受ける臓器が大きく異なる理由を説明するのに役立ちます。