ヘテロプラスミー

ヘテロプラスミーとは、単一の細胞、組織、または個体内に複数のミトコンドリアDNA（mtDNA）配列が存在する状態を指し、典型的には正常型（野生型）と変異型の分子が混在しています。各細胞は多数のmtDNAコピーを持つため、病原性変異がそのすべてに影響することは稀です。変異型の割合、すなわちヘテロプラスミーレベルは、ミトコンドリア機能不全が出現するかどうか、またどのように出現するかの中心的な決定因子となります。

Definition

ヘテロプラスミーとは、細胞、組織、または個体内に2つ以上の異なるミトコンドリアDNA遺伝子型が共存する状態を指します。特定の変異を持つ分子の割合がヘテロプラスミーレベルであり、すべてのコピーが単一の配列を共有するホモプラスミーとは対照的です。

Scope

このトピックでは、ヘテロプラスミーとその対義語であるホモプラスミーを定義し、ランダムな分配と遺伝的ボトルネックを通じて変異型の割合が細胞間および世代間でどのように変化するかを説明し、表現型が特定の変異負荷を超えた場合にのみ出現する閾値効果を紹介します。ヘテロプラスミーをメカニズムの概念として扱い、特定の症候群の臨床的記述は臨床遺伝学のトピックに属します。

Core questions

• 細胞がホモプラスミーではなくヘテロプラスミーであるとはどういう意味ですか？
• 変異型mtDNAの割合は細胞、組織、世代間でどのように変化しますか？
• 閾値効果とは何ですか、そしてなぜそれが重要なのでしょうか？
• 遺伝的ボトルネックは子孫のヘテロプラスミーにどのように影響しますか？
• なぜ同じ個体内で組織間のヘテロプラスミーレベルが異なるのですか？

Key concepts

• ヘテロプラスミー対ホモプラスミー
• ヘテロプラスミーレベル（変異型割合）
• 生化学的および臨床的発現の閾値効果
• 細胞分裂時のmtDNAのランダムな分配（複製分離）
• ミトコンドリア遺伝的ボトルネック
• 組織特異的なヘテロプラスミー分布
• 生殖細胞系列における変異の選択

Mechanisms

細胞には多数のmtDNA分子が含まれているため、新しい変異は野生型コピーの背景に対して生じ、ヘテロプラスミーを形成します。細胞が分裂する際、mtDNAコピーは娘細胞間で多かれ少なかれランダムに分配されるため（複製分離）、変異型の割合は一部の系統で増加し、他の系統で減少する可能性があり、組織間のばらつきを生じさせます。生化学的欠陥、およびそれに起因する表現型は、通常、変異型の割合が閾値を超えた場合にのみ出現します。多くの病原性点変異や欠失では、この閾値は高い割合であることが多く、残りの野生型ゲノムがそのレベル以下で補償できるためです（Wallace, 1999）。世代間では、卵形成中の発生学的ボトルネックにより、mtDNA分子のごく一部のみが次世代に効果的に受け継がれるため、子孫のヘテロプラスミーは母親のレベルから大きく変動する可能性があります（Wai and colleagues, 2008）。また、生殖細胞系列の選択は、最も有害な変異に対して作用する可能性があります（Fan and colleagues, 2008）。高感度シーケンスにより、低レベルのヘテロプラスミーは健康な組織でも広範に存在することが示されています（He and colleagues, 2010）。

Clinical relevance

ヘテロプラスミーと閾値効果は、同じmtDNA変異がなぜある人には重篤な疾患を引き起こし、別の人には無症状であるのか、またなぜ重症度が臓器間で異なり、年齢とともに変化するのかを説明するのに役立ちます。この理解は、ミトコンドリア疾患における変動性と再発がどのように解釈されるかの基礎となります。この項目は教育目的であり、個別化された予後や治療の指針を提供するものではありません。

History

1980年代後半に病原性mtDNA変異が特定されるにつれて、罹患した個人が変異型と正常型のゲノムの混合物を保有していることが明らかになり、表現型が変異型の割合に依存する理由を説明するために閾値効果が提唱されました。2000年代の研究では、世代間ボトルネックの定量的根拠が明確にされ、生殖細胞系列の選択が実証されました。その後、ディープシーケンスにより、低レベルのヘテロプラスミーが正常組織の一般的な特徴であることが明らかになりました。

Debates

世代間ボトルネックはどのように生成されるのか？

母と子孫の間でヘテロプラスミーが急速に変化する原因が、主にmtDNAコピー数の減少によるものか、ゲノムのサブポピュレーションのみの複製によるものか、あるいは物理的分配によるものかについては、議論が重ねられ、研究されてきました。現在のところ、分子のサブセットの複製が主な原因であるという証拠が示されています。

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Eric A. Shoubridge
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• wallace-1999
• wai-2008

Frequently asked questions

ヘテロプラスミーとホモプラスミーの違いは何ですか？

ホモプラスミーとは、細胞のすべてのミトコンドリアDNAコピーが同じ配列を共有していることを意味します。ヘテロプラスミーとは、細胞が2つ以上の配列の混合物、通常は正常分子と変異分子の混合物を保有していることを意味します。

なぜヘテロプラスミーレベルは疾患にとって重要なのでしょうか？

多くの病原性mtDNA変異は、変異型割合が閾値を超えた場合にのみ生化学的欠陥を引き起こします。そのレベル以下では、残りの正常ゲノムが補償できるため、ヘテロプラスミーが高いほどより重篤な影響と関連する傾向があります。