遺伝性疾患における対立遺伝子異質性

対立遺伝子異質性とは、同じ遺伝子内の多くの異なる変異が、それぞれ同じ（または関連する）疾患を引き起こす状況を指します。これは、単一の疾患遺伝子が、罹患した個体間で数百または数千もの異なる病原性変異を持つ可能性があることを意味します。

Definition

対立遺伝子異質性とは、単一の遺伝子座において複数の異なる疾患原因アレルが存在する現象であり、罹患した異なる個体が同じ遺伝子内に異なる変異を持っていても、同じ疾患を示す可能性があることを意味します。

Scope

本項目では、対立遺伝子異質性（単一遺伝子内の異なる変異）と遺伝子座異質性（異なる遺伝子内の変異が単一の疾患を引き起こす）を区別し、それが生じる理由を説明し、検査および遺伝子型-表現型関係に対するその影響について述べます。これは単一遺伝子疾患における概念的なトピックであり、臨床的なガイダンスではありません。

Core questions

• 1つの遺伝子における多くの異なる変異が、どのようにして同じ疾患を引き起こすのでしょうか？
• 対立遺伝子異質性は遺伝子座異質性とどのように異なりますか？
• 対立遺伝子異質性は遺伝子検査戦略にどのような影響を与えますか？
• それは遺伝子型-表現型相関をどのように複雑にしますか？

Key concepts

• 1つの遺伝子座における複数の病原性アレル
• 一般的な変異と私的（稀な）変異
• 複合ヘテロ接合性
• 遺伝子座異質性との区別
• 変異検出方法への影響

Mechanisms

遺伝子内の多くの異なる配列変化がその産物を破壊する可能性があるため、単一の疾患遺伝子は通常、集団内で広範な病原性アレルを蓄積します。これらには一般的なものもあれば、多くの稀な変異や特定の家族に固有の変異も含まれます。Keremらが実施した嚢胞性線維症の遺伝子解析では、1つの頻繁なCFTRアレルとともに、追加の変異の証拠が示され、対立遺伝子異質性の標準的な例証となりました。Wilkieによって提唱された各アレルの機能的分類（機能喪失、優性阻害、機能獲得）は、同じ遺伝子内の異なるアレルがなぜ類似の表現型に収束するのか、あるいは逆に、異なる表現型を生み出すのかを説明するのに役立ちます。対立遺伝子異質性はまた、罹患した個体が同じ遺伝子の2つの異なる変異アレルを持つ複合ヘテロ接合性も説明します。

Clinical relevance

対立遺伝子異質性があるため、疾患遺伝子の包括的な検査では、単一の変異を調べるのではなく、遺伝子全体をシーケンスする必要があることが多く、また、変異の解釈では多くの可能な変化を考慮しなければなりません。ここでは疾患遺伝子の複雑性を説明するために記述されており、検査の選択や個人の管理の根拠となるものではありません。

History

1980年代後半から疾患遺伝子がシーケンスされるにつれて、ほとんどの遺伝子が単一の反復変異ではなく、多くの異なる病原性変異を持つことが明らかになりました。嚢胞性線維症は初期の重要な例であり、OMIMや遺伝子座特異的データベースなどのリソースにおける対立遺伝子変異のカタログ化は、対立遺伝子異質性が単一遺伝子疾患の一般的な特徴であることを確立しました。

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

対立遺伝子異質性と遺伝子座異質性の違いは何ですか？

対立遺伝子異質性は、同じ遺伝子内の異なる変異が疾患を引き起こすことを意味します。遺伝子座異質性は、異なる遺伝子内の変異が同じ臨床疾患を引き起こすことを意味します。

対立遺伝子異質性は遺伝子検査にとってなぜ重要ですか？

遺伝子が多くの異なる病原性変異を持つ可能性がある場合、特定の1つの変異を探すだけでは原因を見逃す可能性があるため、多くの場合、遺伝子全体を検査する必要があります。