局所麻酔薬の薬理学と毒性
局所麻酔薬は、電位依存性ナトリウムチャネルに作用することで神経伝導を可逆的に遮断する薬剤です。その化学構造（芳香環がエステル結合またはアミド結合によってアミン基に連結されている）は、その効力、作用発現、作用持続時間、および代謝を決定します。一方、全身吸収は、この薬剤クラスの主な危険性である局所麻酔薬全身毒性（LAST）の根底にあります。
Definition
局所麻酔薬は、電位依存性ナトリウムチャネルに結合することにより、神経線維におけるインパルス伝導の可逆的遮断を引き起こす薬剤であり、その中間結合によってエステル型とアミド型に分類されます。
Scope
本項目では、局所麻酔薬の作用における構造活性相関、エステル型とアミド型の分類、作用発現と持続時間を形成する物理化学的特性、および全身毒性の病態生理と認識について扱います。これは薬理学に関する参照的かつ教育的な記述であり、投与量、薬剤選択、または治療指示を提供するものではありません。
Key concepts
- エステル結合とアミド結合
- 電位依存性ナトリウムチャネル遮断
- 脂溶性と効力
- pKaと作用発現
- タンパク質結合と作用持続時間
- 使用依存性（相性）遮断
- 局所麻酔薬全身毒性（LAST）
- 心臓および中枢神経系毒性
- 毒性救命としての脂肪乳剤
Mechanisms
局所麻酔薬は、非荷電型で神経膜を通過し、その後、カチオン型で電位依存性ナトリウムチャネルの内側細孔に結合し、活動電位の伝播に必要なナトリウム流入を阻害します（Miller's Anesthesia）。組織pHにおける非荷電型薬剤の割合（薬剤のpKaによって決定される）は作用発現に影響を与え、脂溶性は効力に影響を与え、タンパク質結合は作用持続時間に影響を与えます。チャネルが開いているか不活性化されているときに結合が強くなり、頻度依存性または使用依存性遮断が生じます。不注意な血管内注射や過剰な全身吸収により血漿濃度が上昇すると、同じナトリウムチャネルへの作用に加え、他のチャネルやミトコンドリア代謝への作用により、中枢神経系および心血管系に影響を及ぼす全身毒性が生じます（Neal 2018; Gitman 2018）。
Clinical relevance
局所麻酔薬の薬理学を理解することは、あらゆる局所麻酔手技の安全な使用の基礎となり、全身毒性を認識し対応するために不可欠です。本項目は、薬理学的および毒物学的原則を参照知識として記述するものであり、薬剤の選択、投与量、または個々の患者の臨床管理に関する指針ではありません。
Epidemiology
局所麻酔薬全身毒性は、まれではあるものの、局所麻酔の重篤な合併症です。学会の勧告にまとめられた症例報告およびレジストリデータによると、症状は時間とともに変化しており、迅速な認識と脂肪乳剤療法が、報告された多くの症例で回復と関連していることが示されています（Gitman 2018; Neal 2018）。
Evidence & guidelines
米国局所麻酔・疼痛医学会は、局所麻酔薬全身毒性に関する連続した診療勧告（Neal 2010; Neal 2018）を発表しており、症例報告、レジストリデータ、および予防、認識、脂肪乳剤による救命の役割に関する実験的エビデンスを統合しています。これらは、このトピックに関する主要なコンセンサス参照文献であり続けています。
History
この薬剤クラスは、1880年代に局所麻酔薬として初めて使用されたエステルであるコカインに始まり、プロカインや他のエステル系薬剤が続き、その後、安定性とアレルギー誘発性の低さから主流となったアミド系局所麻酔薬が登場しました（Miller's Anesthesia）。強力な長時間作用型薬剤による心毒性の認識、およびその後の静脈内脂肪乳剤が重篤な毒性を回復させることが可能であるという発見は、安全対策を再構築し、現代の勧告に情報を提供しました（Neal 2018）。
Related topics
Seminal works
- neal-2018-last
- gitman-2018-last
- neal-2010-last
Frequently asked questions
- エステル型とアミド型の局所麻酔薬の違いは何ですか？
- これらは、分子の芳香族部分とアミン部分を連結する化学結合が異なります。エステルは血漿中でコリンエステラーゼによって代謝されるのに対し、アミドは肝臓で代謝されます。また、これらのクラスは、典型的な安定性とアレルギー誘発性においても異なります。
- 局所麻酔薬全身毒性とは何ですか？
- これは、局所麻酔薬が血流中に高濃度に達したときに発生する毒性反応であり、中枢神経系および心血管系に影響を及ぼします。ここでは、特定の患者の管理に関する指針ではなく、参照概念として記述されています。