自然リンパ球とナチュラルキラー細胞

自然リンパ球（ILC）は、再構成された抗原受容体を持たないリンパ球のファミリーですが、ヘルパーT細胞サブセットの機能に匹敵する迅速なエフェクター機能を提供します。このファミリーの原型であり細胞傷害性を示すメンバーであるナチュラルキラー（NK）細胞は、最初に定義され、事前の感作なしにウイルス感染細胞や形質転換細胞を殺傷します。

Definition

自然リンパ球は、共通リンパ系前駆細胞に由来するリンパ球であり、体細胞的に再構成された抗原受容体を持たず、組織由来のサイトカインおよびストレスシグナルに応答します。ナチュラルキラー細胞は、適切な自己MHCクラスIを欠く標的細胞やストレスリガンドを発現する標的細胞を溶解する細胞傷害性ILCグループです。

Scope

このトピックでは、NK細胞とヘルパーILCサブセット、それらの発生がリンパ系系統とどのように関連しているか、NK細胞傷害性を制御する「自己欠損認識（missing-self）」および活性化/抑制性受容体の論理、ILCグループをタイプ1、2、3免疫と連携させるサイトカイン産生、そして自然免疫と獲得免疫の境界におけるそれらの位置について扱います。これはメカニズムに関する参考資料であり、臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• ILCは抗原特異的受容体なしにどのように脅威を感知し、応答するのか？
• 活性化受容体と抑制性受容体はどのようにバランスを取り、NK細胞傷害性を制御するのか？
• ヘルパーILCグループはタイプ1、2、3の免疫応答にどのように対応するのか？
• ILCは自然免疫と獲得免疫の連続体においてどこに位置するのか？

Key concepts

• ナチュラルキラー（NK）細胞
• ヘルパーILCグループ（ILC1、ILC2、ILC3）
• 活性化および抑制性NK受容体
• 自己欠損認識（Missing-self recognition）
• 抗体依存性細胞傷害（Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）
• 共通リンパ系前駆細胞由来
• サイトカインエフェクター産生（IFN-ガンマ、IL-5/IL-13、IL-17/IL-22）
• 組織常在性

Key theories

自己欠損認識（Missing-self recognition）

ナチュラルキラー細胞は、標的細胞が適切な自己MHCクラスIを発現しているかを監視します。ウイルス感染細胞や腫瘍細胞がしばしば行うように、クラスIを下方制御した細胞は抑制性シグナルを失い、NK細胞による殺傷を受けやすくなります。したがって、正常な自己マーカーの欠如が細胞傷害性を引き起こします。

Mechanisms

NK細胞の活性は、自己MHCクラスIを認識する抑制性受容体と、ストレス誘発性リガンドまたは抗体被覆標的を検出する活性化受容体からのシグナルの統合によって設定されます。MHCクラスIを下方制御した細胞のように抑制性結合が低下すると、活性化シグナルが優勢になり、NK細胞は細胞傷害性顆粒とインターフェロンガンマなどのサイトカインを放出します。抗体被覆標的も抗体依存性細胞傷害（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）を介して殺傷されることがあります。細胞傷害性特殊化を欠くヘルパーILCは、組織アラミンやサイトカインに応答して、ヘルパーT細胞プログラムに類似した特徴的なサイトカインを産生します。グループ1細胞はインターフェロンガンマを、グループ2細胞はIL-5とIL-13を、グループ3細胞はIL-17とIL-22を産生します。これらの細胞は、バリア組織およびリンパ組織において、迅速な抗原非依存性のエフェクター機能および制御機能を提供します。

Clinical relevance

ILCおよびNK細胞の生物学は、抗ウイルスおよび抗腫瘍監視、アレルギーおよびバリア免疫、ならびにNK細胞ベースおよびサイトカインベースの治療戦略の根底にある免疫学の理解を深めます。この項目は、参考のためのメカニズムを記述するものであり、個別の診断や治療の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

内容は、臨床診療ガイドラインではなく、自然リンパ球およびナチュラルキラー細胞に関する確立されたレビューとコンセンサス命名法を反映しています。

History

ナチュラルキラー細胞は、1970年代に事前の感作なしに腫瘍標的を溶解できるリンパ球として同定され、その後、自己欠損認識（missing-self hypothesis）がMHC依存性の抑制を説明しました。2000年代後半からは、非細胞傷害性ヘルパー自然リンパ球の認識により、統一的なILCフレームワークが確立され、2013年のコンセンサス命名法ではNK細胞がより広範なILCファミリーに分類されました。

Key figures

• Eric Vivier
• Lewis Lanier
• Hergen Spits
• James Di Santo
• Klas Karre

Seminal works

• vivier-2011
• spits-2013

Frequently asked questions

ナチュラルキラー細胞は自然免疫細胞ですか、それとも獲得免疫細胞ですか？

NK細胞は、再構成された抗原受容体を持たず、事前の感作なしに迅速に応答するため、古典的には自然リンパ球と見なされています。それらは自然免疫と獲得免疫の境界に近く、一部の研究では獲得免疫のような記憶特性が記述されていますが、この項目では自然リンパ球の細胞傷害性グループとして扱います。

自己欠損認識（missing-self recognition）とは何ですか？

これは、NK細胞が正常な自己MHCクラスIを表示する健康な細胞を温存する一方で、クラスIの発現を失った細胞（多くのウイルス感染細胞や腫瘍細胞の特徴）を攻撃するという原則です。クラスIの喪失は、NK細胞による殺傷に対する抑制ブレーキを取り除くためです。