ヒトパピローマウイルスと子宮頸部上皮内腫瘍

高リスク型ヒトパピローマウイルス（HPV）の持続感染は、子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）および浸潤性子宮頸癌の必須の原因である。CINは、子宮頸部扁平上皮における段階的な前癌病変を指し、細胞診および組織診におけるその認識は、原因ウイルスの検出とともに、子宮頸部細胞病理学およびスクリーニングの生物学的基盤を形成している。

Definition

子宮頸部上皮内腫瘍は、子宮頸部扁平上皮に限局したHPV関連異形成変化のスペクトラムであり、関与する上皮の割合（CIN 1-3）または低悪性度および高悪性度扁平上皮内病変として分類され、浸潤性扁平上皮癌の前駆病変を表す。

Scope

このトピックでは、HPV感染から産生性感染および形質転換性感染を経てCINの病期と浸潤に至るまでの自然史、関与するウイルス性癌タンパク質、細胞診および組織診でみられる形態学的相関、ならびにHPV検査およびワクチン接種の根拠について概説する。これは疾患実体とそのメカニズムに関する参照記述であり、個別の臨床的ガイダンスではない。

Core questions

• 持続的な高リスク型HPV感染は、感染からCIN、そして浸潤癌への進行をどのように促進するのか？
• どのウイルス性癌タンパク質が細胞周期制御を阻害し、これは形態学的にどのように現れるのか？
• CINの病期と低悪性度/高悪性度SILの用語は、癌リスクとどのように関連するのか？
• HPV検査と予防接種は、疾患の自然史と負担をどのように変化させるのか？

Key concepts

• 高リスク型HPVタイプ（例：HPV-16およびHPV-18）
• 持続感染と一過性感染
• E6およびE7ウイルス性癌タンパク質
• 産生性感染と形質転換性感染
• CINの病期分類（CIN 1-3）とLSIL/HSIL
• p16免疫組織化学を代用マーカーとして使用すること
• HPV予防接種

Mechanisms

高リスク型HPVは、移行帯の基底ケラチノサイトに感染する。形質転換性感染では、ウイルス性癌タンパク質E6およびE7がそれぞれ腫瘍抑制タンパク質p53および網膜芽細胞腫（pRb）を不活性化し、細胞周期を脱制御し、ゲノム不安定性を促進する。これにより、CINを定義する成熟障害、核異型、および有糸分裂活性の増加が生じ、これらが剥離して細胞診で検出可能な異常細胞となる。p16の過剰発現は、形質転換性HPV活性の組織学的代用マーカーとして機能する（zurhausen-2002, schiffman-2007）。

Clinical relevance

高リスク型HPVは子宮頸癌に必須であるため、ウイルスとその前駆病変を検出することで、浸潤前に疾患を阻止することが可能となり、予防接種はCINと浸潤癌の両方の発生率を減少させる。本項目は、参照のために疾患実体とそのメカニズムを記述するものであり、個別のスクリーニング、診断、または治療の推奨を提供するものではない。

Epidemiology

高リスク型HPV DNAは、世界中のほぼすべての浸潤性子宮頸癌で検出されており、ウイルスが必須の原因であることを確立している（walboomers-1999）。ほとんどの感染は一過性で自然に消失する。ごく一部のみが持続し進行するが、子宮頸癌は依然として世界的な癌死亡の主要な原因である。HPVワクチン接種に関する集団研究では、ワクチン接種を受けたコホートにおいて浸潤性子宮頸癌の大幅な減少が示されている（lei-2020）。

History

Harald zur Hausenによる仮説と、その後の子宮頸癌におけるHPV-16およびHPV-18の同定（これにより彼は2008年のノーベル賞を共同受賞した）は、子宮頸部腫瘍を感染症として再定義した。その後、大規模な疫学研究によりHPVが必須の原因であることが確立され、HPVベースのスクリーニング、そして2006年からは主要な発癌性タイプを標的とする予防ワクチンへとつながった（zurhausen-2002, walboomers-1999）。

Debates

どのCIN病変が進行するかを最もよく予測する方法

多くの低悪性度病変は退縮する一方で、ごく一部が進行するため、進行性の疾患と退縮性の疾患を区別するバイオマーカー（p16/Ki-67やHPV遺伝子型、ウイルス持続性など）の特定は活発な研究分野であり、過剰治療を避ける上で意味を持つ。

Key figures

• Harald zur Hausen
• Nubia Muñoz
• F. Xavier Bosch
• Mark Schiffman
• Jan Walboomers

Seminal works

• zurhausen-2002
• walboomers-1999
• schiffman-2007

Frequently asked questions

高リスク型HPVに感染している場合、子宮頸癌になるということですか？

いいえ。ほとんどのHPV感染は、疾患を引き起こすことなく自然に消失します。ごく一部の感染のみが持続し、数年かけて前癌病変を促進する可能性があります。このため、スクリーニングは一過性感染ではなく、持続感染と前駆病変の検出に焦点を当てています。

CINの病期とBethesdaのLSIL/HSIL用語の関係は何ですか？

CIN 1は概ねLSIL（低悪性度、しばしば一過性のHPV効果）に対応し、CIN 2-3はHSIL（高悪性度、進行リスクが高い形質転換性感染）に対応します。この2段階の細胞診用語は、この生物学的区別を反映するために採用されました。