血友病AおよびB

血友病AおよびBは、単一の凝固因子欠乏によって引き起こされる遺伝性出血性疾患である。血友病Aでは第VIII因子、血友病Bでは第IX因子が欠乏する。どちらもX連鎖劣性遺伝疾患であるため、主に男性に影響を及ぼし、凝固の増幅段階を障害することで、関節、筋肉、その他の組織への出血傾向を引き起こす。両疾患は臨床的に類似しており、主に欠乏している因子によって区別される。

Definition

血友病Aは凝固第VIII因子の先天性欠乏または機能不全であり、血友病B（クリスマス病）は第IX因子の先天性欠乏または機能不全である。どちらもX連鎖劣性疾患であり、トロンビン産生を障害し、残存因子レベルに比例した生涯にわたる出血傾向を引き起こす。

Scope

本項目では、遺伝的基盤、凝固における第VIII因子および第IX因子の役割、残存因子活性によって定義される臨床的重症度のスペクトラム、特徴的な出血パターン、および臨床検査診断の概念的基礎について述べる。血友病を血液学における参照トピックとして扱い、投与量、製剤選択、または個別化された管理に関する助言は提供しない。

Core questions

• 第VIII因子と第IX因子は凝固カスケードにどのように関与し、いずれかの欠乏がなぜ類似した出血表現型を引き起こすのか？
• 残存因子活性は、軽度、中等度、重度の疾患をどのように定義するのか？
• 血友病AとBがX連鎖であるのはなぜか、そしてそれが遺伝パターンをどのように説明するのか？

Key concepts

• X連鎖劣性遺伝
• 第VIII因子欠乏症（血友病A）
• 第IX因子欠乏症（血友病B）
• 残存因子活性と重症度分類
• 関節内出血と血友病性関節症
• インヒビター（同種抗体）の発生
• 保因者女性

Mechanisms

第VIII因子と第IX因子は、凝固カスケードの内因系経路で協調して作用する。活性化された第IX因子は、第VIII因子を補因子として、第X因子を活性化しトロンビン産生を増幅するテナーゼ複合体を形成する。いずれかの因子の欠乏は、この増幅段階を阻害するため、初期の血小板凝集塊は形成されるものの、十分なフィブリンによって補強されず、遅延性かつ遷延性の出血につながる。両遺伝子はX染色体上に位置するため、これらの疾患はX連鎖劣性遺伝形式をとり、男性が罹患し、女性は通常無症状の保因者となる。疾患の重症度は残存因子活性と相関し、認識されている合併症として、欠乏因子に対する中和性同種抗体（インヒビター）の発生がある。MannucciとTuddenham（2001）は、この病態生理とその歴史について概説している。

Clinical relevance

血友病を理解することで、プロトロンビン時間が正常で活性化部分トロンボプラスチン時間が延長している場合に内因系経路の欠陥が示唆される理由や、出血が粘膜表面ではなく関節や筋肉に典型的である理由が明らかになる。本項目は参照のために疾患を記述するものであり、因子補充、予防、インヒビター管理に関する臨床的決定は専門家のガイドラインに従うものであり、本項目の範囲外である。

Epidemiology

血友病Aは両疾患のうちより一般的であり、血友病Bの発生頻度は数分の1である。どちらも稀な疾患であり、特定の民族的偏りなく世界中の人々に影響を及ぼす。重症度分布と有病率の推定値については、世界血友病連盟のガイドライン（Srivastava et al., 2020）で議論されている。

Evidence & guidelines

世界血友病連盟の血友病管理ガイドライン第3版（Srivastava et al., 2020）は、診断、重症度分類、およびケアの原則に関する主要な国際的参照文献である。本項目は、その推奨事項を再現するのではなく、方向性を示すためにそのガイドラインを引用している。

History

血友病は古くから遺伝性出血傾向として認識されており、ヴィクトリア女王の子孫であるヨーロッパの王室に有名に現れたことから、「王室の遺伝子」との関連付けがなされた。20世紀には、第VIII因子と第IX因子欠乏の区別がなされ—後者はクリスマス病と記述された—、その後両遺伝子のクローニングが行われ、分子診断と組換え因子産生が可能になった。MannucciとTuddeham（2001）は、王室の家系図から現代の分子療法に至るまでのこの経緯をたどっている。

Key figures

• Pier Mannucci
• Edward Tuddenham
• Alok Srivastava

Seminal works

• mannucci-tuddenham-2001
• srivastava-2020

Frequently asked questions

血友病Aと血友病Bの違いは何ですか？

血友病Aは凝固第VIII因子の欠乏によって引き起こされ、血友病Bは第IX因子の欠乏によって引き起こされます。両因子は凝固の同じ増幅段階で作用するため、臨床的には非常に類似しており、特定の因子アッセイによって区別されます。

血友病はなぜ主に男性に影響を及ぼすのですか？

第VIII因子と第IX因子の遺伝子はX染色体上にあり、これらの疾患はX連鎖劣性遺伝形式で遺伝します。男性はX染色体を1本しか持たないため、変異を受け継ぐと罹患しますが、女性は通常保因者となります。