核内ホルモン受容体

核内ホルモン受容体は、リガンドによって活性化される転写因子であり、ステロイドホルモン、甲状腺ホルモン、レチノイド、ビタミンD、および特定の代謝物といった小型の親油性シグナル伝達分子と結合し、遺伝子転写を直接的に制御します。これらのリガンドは細胞膜を通過するため、これらの受容体は通常、細胞表面タンパク質ではなく細胞質または核内に存在し、より広範な受容体の状況において膜受容体とは対照的な役割を果たします。

Definition

核内ホルモン受容体は、小型の親油性リガンドと結合し、保存されたDNA結合ドメインおよびリガンド結合ドメインの構造を介して、特定の標的遺伝子の転写を調節する、リガンド活性化型転写因子です。

Scope

本項目では、核内受容体のモジュール型ドメイン構成、親油性リガンドの性質、リガンド結合がDNA上での受容体を抑制状態から活性化状態へと切り替えるメカニズム、および転写調節因子の統一されたスーパーファミリーとしての役割について解説します。これは生化学的な参照トピックであり、臨床的なガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• どのような種類のリガンドが核内受容体を活性化し、なぜそれらは細胞内に存在するのでしょうか？
• 核内受容体はどのように機能ドメインに組織化されているのでしょうか？
• リガンド結合はどのようにして受容体を遺伝子抑制から活性化へと切り替えるのでしょうか？
• このスーパーファミリーは、多様なホルモンおよび代謝シグナルをどのように統合しているのでしょうか？

Key concepts

• 親油性、膜透過性リガンド
• リガンド活性化型転写因子
• DNA結合ドメインとホルモン応答配列
• リガンド結合ドメイン
• コ activator とコ represssor の交換
• ステロイド、甲状腺、レチノイド受容体
• オーファン受容体

Key theories

核内受容体スーパーファミリーの概念

ステロイド、甲状腺、レチノイド、および関連する受容体は、共通のモジュール構造と進化的起源を共有しており、多様な親油性シグナルを遺伝子発現の変化に変換するリガンド活性化型転写因子の単一スーパーファミリーを形成しています。

Mechanisms

核内受容体は、可変的なN末端領域、特定のホルモン応答配列を認識する高度に保存されたDNA結合ドメイン、およびC末端のリガンド結合ドメインというモジュール構造を共有しています。そのリガンドは小型で親油性であるため、細胞膜を通過して細胞内受容体に到達することができます。リガンドが存在しない場合、多くの受容体は不活性状態に保たれ、場合によってはコ represssor 複合体と結合したり、シャペロンによって隔離されたりしています。リガンド結合は、リガンド結合ドメインに構造変化を誘発し、コ represssor を放出し、コ activator を動員することで、受容体を標的遺伝子の転写活性化へと切り替えます。一部のファミリーメンバーはホモ二量体として機能し、他のメンバーはヘテロ二量体として機能します。また、生理学的リガンドが不明または存在しないオーファン受容体も一部に存在します。

Clinical relevance

核内受容体は、ステロイドホルモン、甲状腺ホルモン、ビタミンD、およびレチノイドの作用を媒介し、広く使用されている薬剤クラスの標的となっています。その機能不全は、内分泌疾患、代謝疾患、増殖性疾患の一因となります。本項目は、その分子生物学について記述するものであり、診断や治療の根拠となるものではありません。

History

1980年代半ばのグルココルチコイド受容体およびエストロゲン受容体のクローニングにより、共通のドメイン構造が明らかになり、1988年にロナルド・エヴァンスがステロイドおよび甲状腺ホルモン受容体スーパーファミリーを提唱しました。その後の10年間で、レチノイド、ビタミンD、および多数のオーファン受容体を含むファミリーが拡大され、リガンド依存性転写スイッチングの根底にあるコ activator-コ represssor の交換が解明され、統一された命名法が促されました。

Key figures

• Ronald Evans
• Pierre Chambon
• David Mangelsdorf
• Vincent Laudet

Seminal works

• evans-1988
• mangelsdorf-1995
• germain-2006

Frequently asked questions

なぜ核内受容体は、ほとんどの受容体のように細胞表面に存在しないのですか？

そのリガンドは細胞膜を通過できる小型の親油性分子であるため、受容体は細胞質または核内に存在し、リガンドと結合すると直接DNAに作用することができます。

核内受容体を転写因子と呼ぶのはどういう意味ですか？

リガンドによって活性化されると、受容体は特定のDNA配列に結合し、標的遺伝子のオン/オフを切り替える機構を動員するため、受容体自体が遺伝子発現を直接制御します。