遺伝学的浸透度と表現度

浸透度と表現度は、遺伝子型が表現型に明確に結びつかない2つの様態を記述する。浸透度とは、疾患関連変異を持つ個体のうち、実際にその形質の兆候を示す個体の割合であり、表現度とは、影響を受けた個体においてその形質がどの程度重篤に、あるいはどのような形で現れるかを示す。これらは、古典的な単一遺伝子疾患においてさえ見られる多様性の多くを説明する。

Definition

浸透度とは、特定の遺伝子型を持つ個体のうち、関連する表現型を全く発現する個体の割合であり、表現度とは、表現型が発現した個体における表現型の重症度または質的な形態の範囲である。

Scope

本項目では、浸透度（集団レベルでの全か無か）と表現度（罹患個体における程度とパターン）を区別し、それらを修飾する分子学的および文脈的要因（修飾遺伝子、環境、年齢、性別、対立遺伝子の違い）を概観し、遺伝子型と表現型の関係を解釈する上でのその意義を指摘する。これは概念的な参考資料であり、個人の結果を予測するためのガイドではない。

Core questions

• 浸透率の低下と表現型の多様性の違いは何ですか、そしてその区別が重要なのはなぜですか？
• 同じ変異が、あるキャリアでは表現型を生じさせ、別のキャリアでは生じさせないのは、どのような要因によるものですか？
• 浸透度推定値は、遺伝子変異の解釈にどのように影響しますか？

Key concepts

• 完全浸透と不完全（低下した）浸透
• 年齢依存性浸透
• 表現型の多様性
• 修飾遺伝子
• 環境的および確率的影響
• 性差による発現と性限性発現
• 遺伝子型-表現型相関

Mechanisms

浸透率の低下と表現型の多様性は、表現型が単一の変異が単独で作用した結果であることは稀であるために生じる。ゲノムの他の場所にある修飾遺伝子座は、主要な変異の効果を緩衝または増幅することがあり、環境曝露、年齢、性別、確率的な発生事象は、形質が現れるかどうか、そしてどのように現れるかをさらに形成する。特定の対立遺伝子も重要であり、同じ遺伝子内の異なる変異は重症度が異なる可能性があり、第2の対立遺伝子、エピジェネティックな状態、および体細胞事象も寄与しうる。これらの影響が蓄積するため、同一の病原性変異のキャリアは、影響を受けない（非浸透性）状態から、軽度から重度に影響を受ける状態まで様々であり、浸透度はしばしば年齢依存性であり、キャリアが年をとるにつれて上昇する。

Clinical relevance

浸透度と表現度は、遺伝子変異が何を意味するかを解釈する上で中心的である。なぜなら、健康な人に見られる変異は、良性であるというよりも不完全浸透性である可能性があるからである。無作為に選ばれた成人を対象とした集団シーケンスでは、疾患遺伝子に変異を持つキャリアの一部が影響を受けないままであることが示されており、遺伝子型が常に表現型を予測するわけではないことを強調している。本項目は参考のために概念を記述するものであり、正式な臨床評価を必要とする個別の予後予測を提供するものではない。

Epidemiology

臨床的に確認された家族から得られた浸透度推定値は、無作為に選ばれた集団で同じ変異が観察された場合よりも高くなる傾向がある。これは、罹患家族が罹患メンバーを通じて特定されるためである。疾患状態に関係なく個人をサンプリングする大規模なバイオバンクおよびエクソーム研究は、アセンションバイアスが減少すると、いくつかの変異について見かけの浸透度が低いことを明らかにしている。

History

浸透度と表現度という用語は、遺伝子型が常に期待される表現型をもたらすわけではないという観察を捉えるために、1920年代に導入された（一般的にオスカー・フォークトに帰せられる）。分子遺伝学が特定の変異を疾患と結びつけ、同じ変異が個体間で異なる挙動を示すことを明らかにするにつれて、これらの概念はますます重要になった。後のゲノム規模の研究は、アセンションが浸透度推定値を強く形成するという認識を深めた。

Debates

変異の浸透度はどのように推定し、報告すべきか？

罹患家族から得られた浸透度は、アセンションバイアスのため、無作為に選ばれた集団で観察される浸透度よりも系統的に高い。したがって、適切な推定値は集団とそれが使用される目的に依存する。家族ベースと集団ベースの推定値を調和させることは、活発な方法論的問題として残っている。

Key figures

• Oskar Vogt
• David N. Cooper

Seminal works

• cooper-2013
• nussbaum-2016

Frequently asked questions

浸透度と表現度の違いは何ですか？

浸透度とは、変異を持つ人において形質が全く現れるかどうか（全か無か、集団レベルの尺度）であり、表現度とは、形質が現れた場合にどの程度重篤であるか、またはどのような形で現れるかです。変異は浸透度が高いにもかかわらず、表現度には大きな幅があることがあります。

なぜ、疾患関連変異を持つ人が健康なままでいられることがあるのですか？

不完全浸透のためです。修飾遺伝子、環境、年齢、性別、そして偶然が組み合わさることで、その個人では変異が検出可能な表現型を生じさせないことがあります。これが、影響を受けていない人に見られる変異が自動的に良性ではない理由です。