エピスタシスと遺伝子相互作用

エピスタシスとは、ある遺伝子座におけるバリアントの効果が、1つ以上の他の遺伝子座における遺伝子型に依存する現象であり、すなわち、遺伝子は常に独立して作用するわけではない。このような相互作用は、表現型を隠蔽、修飾、または生成することがあり、独立したメンデルの法則に基づく期待される単純な比率を歪め、単一遺伝子による予測がしばしば不十分である理由を説明するのに役立つ。

Definition

エピスタシスとは、ある遺伝子座における対立遺伝子の表現型効果が、別の遺伝子座における遺伝子型によって修飾される遺伝的相互作用であり、2つ以上の遺伝子座の複合効果が、それらの個別の効果の単純な合計ではない状態を指す。

Scope

本項目では、古典的な（ベイツソン流の）エピスタシス、すなわちある遺伝子が別の遺伝子を隠蔽する現象、遺伝子座間の非相加的相互作用という統計的意味、遺伝子産物が相互作用する分子経路、そして相互作用が修飾効果や不完全浸透度に与える関連性について扱う。これは概念的な参考文献であり、臨床的な予測ツールではない。

Core questions

• エピスタシスの古典的な「隠蔽」の定義と、統計的な（非相加的な）定義を区別するものは何か？
• どのような分子メカニズムを通じて、ある遺伝子座のバリアントが別の遺伝子座のバリアントの効果を変化させることができるのか？
• 遺伝子相互作用は、修飾効果、表現度可変性、および期待されるメンデル比からの逸脱にどのように寄与するのか？

Key concepts

• ある遺伝子座による別の遺伝子座の隠蔽
• 非相加的（統計的）相互作用
• 修飾されたメンデルの二遺伝子雑種比
• 修飾遺伝子
• 遺伝子内相互作用と遺伝子間相互作用
• 経路およびタンパク質複合体の依存性
• 遺伝的背景効果

Key theories

古典的（ベイツソン流）エピスタシス

元々は、ある遺伝子が別の遺伝子の表現型発現を隠蔽または凌駕するものとして定義された。この見解は、ある遺伝子座が別の遺伝子座の効果を抑制したために、期待される組み合わせクラスが変化した修飾二遺伝子雑種比の観察から生まれた。

統計的エピスタシス

量的遺伝学および集団遺伝学において、エピスタシスは、遺伝子座の複合効果がそれらの個々の（相加的な）効果の合計から逸脱するものとして定義される。この定義は、古典的な隠蔽の概念とは異なるが、関連性がある。

Mechanisms

エピスタシス的相互作用は、ある遺伝子産物の機能が別の遺伝子産物に依存するあらゆる場所で生じる。生化学的経路内では、下流のバリアントが上流のバリアントの効果を隠蔽することがある。これは律速段階が変化したためである。タンパク質複合体では、あるサブユニットの変化が、パートナーサブユニット内のバリアントの挙動を変化させることがある。また、制御関係により、ある遺伝子が別の遺伝子の発現を制御することが可能となる。これらの分子依存性は、バリアントの効果が遺伝的背景によって変化するという集団レベルの観察に変換され、これは修飾遺伝子効果の一因であり、不完全浸透度や表現度可変性にも寄与する。古典的定義と統計的定義は一致することもあるが、必ずしもそうではない。なぜなら、表現型レベルでの隠蔽は、特定の測定尺度における非相加性とは同一ではないからである。

Clinical relevance

遺伝子相互作用は、同じ主要なバリアントを持つ個人間で表現型が異なる理由、修飾遺伝子座が単一遺伝子疾患の経過に影響を与える理由、そして単一バリアントによる予測が不完全である理由を説明するのに役立つ。本項目は、参照のための相互作用の概念を記述するものであり、個人の表現型を予測するためのツールではない。個人の表現型の予測には、正式な臨床的および遺伝学的評価が必要である。

History

ウィリアム・ベイツソンは20世紀初頭にエピスタシスという用語を導入し、ある遺伝子が別の遺伝子の表現型効果を隠蔽する現象を記述した。これは、期待される二遺伝子雑種比からの逸脱として観察された。その後、R. A. フィッシャーは量的遺伝学において相互作用の統計的概念を形式化し、その後の分子レベルおよびシステムレベルの研究により、遺伝子産物がどのように相互作用するのか、そして古典的および統計的概念がどのように関連するのかが明確にされた。

Debates

エピスタシスの古典的定義と統計的定義は同じものを指すのか？

ある遺伝子が別の遺伝子を隠蔽するエピスタシス（生理学的/古典的）と、相加性からの逸脱としてのエピスタシス（統計的）は関連しているが異なる概念であり、統計的相互作用が検出されるかどうかは測定尺度に依存することがある。これら二つを混同することは、文献において長年の混乱を引き起こしてきた。

Key figures

• William Bateson
• R. A. Fisher
• Patrick C. Phillips
• Ben Lehner

Seminal works

• bateson-1909
• phillips-2008
• lehner-2011

Frequently asked questions

エピスタシスとは簡単に言うとどういう意味ですか？

遺伝子が相互作用することを意味します。ある遺伝子におけるバリアントの効果は、別の遺伝子に何が存在するかによって決まるため、各遺伝子が単独で作用するのではなく、ある遺伝子座が別の遺伝子座の効果を隠蔽したり、増強したり、再形成したりすることができます。

エピスタシスは不完全浸透度や表現度可変性とどのように関連していますか？

他の遺伝子座（修飾遺伝子）との相互作用は、同じ主要なバリアントが異なる人々で異なる結果を生み出す理由の一つであり、形質が全く現れるかどうか（浸透度）や、その重症度（表現度）に寄与します。