精神疾患における遺伝的要因と環境的要因

ほとんどの精神疾患は、遺伝的素因と環境的経験のいずれか一方から生じるのではなく、それらの組み合わせから生じます。双生児研究および家族研究により、実質的な遺伝性が確立されており、現代のゲノミクスは、この遺伝性が非常に多遺伝子性であり、多くの小さな効果の遺伝的変異にわたって広がっていることを示しています。また、幼少期の逆境、トラウマ、ストレスなどの環境曝露は、この遺伝的背景と相互作用してリスクを形成します。

Definition

精神疾患における遺伝的要因と環境的要因とは、遺伝的変異（主に多遺伝子性）と環境曝露（ストレス、トラウマ、幼少期の逆境など）の複合的な寄与を指し、これらがしばしば遺伝子と環境の相互作用を通じて協調的に作用し、精神疾患のリスクに影響を与えることを意味します。

Scope

このトピックでは、精神疾患において遺伝的影響と環境的影響がどのように組み合わされるかを紹介します。具体的には、遺伝性の概念、ゲノムワイド研究によって明らかにされた多遺伝子アーキテクチャ、遺伝子と環境の相互作用の考え方、そしてその結果として精神疾患を多因子性として捉える見方について説明します。これは因果関係の構造に関する参照記述であり、遺伝子検査、カウンセリング、または治療のガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• 主要な精神疾患の遺伝率はどのくらいですか、また遺伝率とは何を意味しますか？
• 精神疾患の遺伝的リスクが多遺伝子性であると説明されるのはなぜですか、また「ミッシングヘリタビリティ」とは何ですか？
• 遺伝子と環境はどのように相互作用して脆弱性に影響を与えますか？

Key concepts

• 遺伝率
• 多遺伝子リスク
• ゲノムワイド関連解析 (GWAS)
• ミッシングヘリタビリティ
• 遺伝子と環境の相互作用
• 幼少期の逆境とストレス
• 多因子性因果関係

Key theories

精神疾患の多遺伝子アーキテクチャ

ゲノムワイド関連解析から得られた知見で、統合失調症などの疾患が、少数の影響力の大きい遺伝子ではなく、それぞれが小さな効果を持つ非常に多くの一般的な遺伝的変異によって影響されることを示し、精神医学遺伝学を集約された多遺伝子リスクを中心に再構築しました。

遺伝子と環境の相互作用

遺伝的変異が環境曝露に対する個人の感受性を調整し、その組み合わせからリスクが生じるという提案です。初期の報告では、セロトニントランスポーターの多型がライフストレスがうつ病に与える影響を調整することが示されました。このような特定の知見は影響力がありましたが、再現性に関する議論の対象にもなっています。

Mechanisms

家族研究および双生児研究は、精神疾患が家族内で集積し、部分的に遺伝性であることを示していますが、遺伝的寄与は、個々の効果が小さい多くの変異に分散しており、これはゲノムワイド関連解析によってマッピングされた多遺伝子アーキテクチャです。高い遺伝率の推定値と、特定された変異によって説明される分散との間のギャップは、「ミッシングヘリタビリティ」の問題であり、これは多くの未検出の小効果変異、稀な変異、および遺伝子と環境の相互作用効果に起因するとされています。幼少期の逆境、トラウマ、慢性ストレスなどの環境曝露はリスクに寄与し、遺伝的背景と相互作用する可能性があり、そのため同じ曝露でも遺伝子型によって異なる影響が生じます。これらの影響は、ストレス、神経伝達物質、回路メカニズムなど、この分野の他の箇所で説明されている脳システムに収束すると考えられています（Manolio et al., 2009; Krishnan & Nestler, 2008）。

Clinical relevance

遺伝的および環境的寄与を理解することは、精神疾患が家族内で発症するにもかかわらず決定論的ではない理由を明確にし、リスクと予防に関する研究に情報を提供します。この項目は、因果関係の構造に関する参照および教育資料であり、予測的な遺伝子検査、リスクカウンセリング、または個別の臨床的決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

双生児研究は、多くの主要な精神疾患について実質的な遺伝率を推定しており、ゲノムワイド研究は、この遺伝率が数百の一般的な変異の複合的な寄与を反映していることを示しています。ある画期的な分析では、統合失調症が少なくとも108の遺伝子座と関連していることが示されています（Schizophrenia Working Group, 2014）。

History

20世紀を通じて行われた家族研究および双生児研究により、精神疾患が部分的に遺伝性であることが確立され、数十年にわたる原因遺伝子の探索が促されました。2000年代初頭の候補遺伝子および遺伝子と環境の相互作用に関する研究（最も有名なのはセロトニントランスポーターとライフストレスに関するもの）は大きな注目を集めましたが、再現性が一様ではなく、分野は大規模なゲノムワイドおよび多遺伝子アプローチへと移行し、精神医学遺伝学を多くの小効果変異を中心としたものへと再構築しました。

Debates

特定の候補遺伝子と環境の相互作用はどの程度堅牢ですか？

セロトニントランスポーターの変異がストレス関連うつ病を調整するなど、単一遺伝子と環境の相互作用に関する影響力のある初期の報告は、一貫性のない再現性に直面しており、候補遺伝子手法に関する議論を煽り、多遺伝子および十分な検出力を持つデザインへの移行を促しています。

Key figures

• Avshalom Caspi
• Terrie Moffitt
• Eric Nestler

Seminal works

• scz-pgc-2014
• caspi-2003
• manolio-2009

Frequently asked questions

精神疾患は遺伝しますか？

多くは部分的に遺伝性であり、遺伝子がリスクに寄与しますが、単純な形で直接遺伝するわけではありません。リスクは、多くの小さな効果の遺伝的変異と環境的影響の組み合わせを反映しています。

精神医学における「多遺伝子性」とは何を意味しますか？

これは、疾患の遺伝的リスクが、単一の遺伝子によって引き起こされるのではなく、それぞれがわずかな寄与しかしない多数の一般的な変異にわたって広がっていることを意味します。集約された多遺伝子リスクは、現代の精神医学遺伝学が遺伝的脆弱性を説明する方法です。