発現量的形質遺伝子座 (eQTL)

発現量的形質遺伝子座 (eQTL) とは、通常は遺伝的変異によって特徴づけられるゲノム領域であり、その対立遺伝子が1つ以上の遺伝子の発現レベルと統計的に関連しているものです。転写産物量を量的形質として扱うことで、eQTLマッピングはゲノムとトランスクリプトームを結びつけ、多くの疾患関連変異を含む非コード領域の変異が、遺伝子の発現量を調節することによって生物学的機能に影響を与えるメカニズムを提供します。

Definition

発現量的形質遺伝子座とは、遺伝的変異が遺伝子の発現レベルの変動と関連している遺伝子座のことです。eQTLマッピングは、遺伝子型と測定された転写産物量との統計的関連性を調べることによって、このような遺伝子座を特定します。

Scope

このトピックでは、eQTLの概念とマッピングについて扱います。具体的には、局所的（シス）効果と遠隔的（トランス）効果の区別、遺伝子型に対する発現の回帰、組織および細胞型依存性、そして共局在化によるゲノムワイド関連シグナルの解釈におけるeQTLの使用についてです。これはトランスクリプトミクスにおける方法論的および概念的な参照であり、臨床的なガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• どの遺伝的変異がどの遺伝子の発現レベルと関連しているのか？
• 変異は近傍の遺伝子に局所的に作用するのか（シス）、それとも他の場所の遺伝子に遠隔的に作用するのか（トランス）？
• eQTL効果は組織や細胞型によってどのように異なるのか？
• eQTLは疾患関連の非コード変異の機能を説明するのにどのように役立つのか？

Key concepts

• 量的形質としての発現
• シスeQTLとトランスeQTL
• 遺伝子型-発現関連性試験
• 組織および細胞型特異性
• 対立遺伝子発現不均衡
• GWASシグナルとの共局在化
• 遺伝子および変異間での多重検定補正

Mechanisms

eQTLマッピングは、同じ個体からの遺伝子型データとトランスクリプトーム測定値を組み合わせ、各遺伝子について、発現が近傍またはゲノムワイドな変異の対立遺伝子と系統的に変動するかどうかを、通常は回帰分析によってテストします。影響を与える遺伝子の近くにある変異はシスeQTLと呼ばれ、プロモーター、エンハンサー、または転写産物の安定性を変化させることによって作用することが多いです。一方、トランスeQTLは遠隔で作用し、転写因子などの中間調節因子を介することが頻繁にあります。調節効果はしばしば文脈特異的であるため、Dimasらが細胞型依存性について示したように、またGTExアトラスが多くのヒト組織でマッピングしたように、同じ変異がある組織や細胞型ではeQTLであっても、別の組織や細胞型ではそうでない場合があります。eQTLが疾患関連シグナルと一致する場合、共局在化解析は、その変異がその遺伝子の発現を調節することによって形質に影響を与えている可能性を示唆します。Lappalainenらが実施したようなトランスクリプトームとゲノムのシーケンシング研究は、変異を発現レベルと転写産物構造の両方に関連付けています。

Clinical relevance

eQTLは、非コード領域に存在する疾患関連変異の大部分を解釈する上で中心的な役割を果たします。これらの変異がどの遺伝子の調節を変化させるかを特定するからです。この項目は、参照トピックとして、遺伝子型と発現の関連がどのように確立され、研究でどのように使用されるかを説明するものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

参照リソースには、集団eQTL研究（Dimasら、Lappalainenら）やGTExアトラスが含まれ、これらはシス/トランスマッピング、組織特異性、および関連研究との統合に対する標準的なアプローチを定義しています。これらは臨床ガイドラインではなく、方法論的な参照です。

History

遺伝子発現を遺伝性の量的形質として扱うという考え方は、ゲノムワイドな遺伝子型解析と発現プロファイリングが組み合わされてシスおよびトランス調節変異がマッピングされるようになった2000年代に定着しました。2009年までの研究では、eQTL効果の細胞型および組織依存性が確立され、2013年頃のシーケンシングベースの研究では、変異が発現レベルとアイソフォーム利用の両方に関連付けられ、その後GTExプロジェクトは遺伝的調節効果の組織横断的な参照アトラスを作成しました。

Debates

トランスeQTLの検出と再現性

シスeQTLは効果が局所的で試験が限定されるため比較的検出が容易であるのに対し、トランスeQTLはゲノムワイドな試験が必要で、効果が小さく、再現が困難であるため、遠隔調節の全貌はまだ完全に解明されていない。

Key figures

• Emmanouil Dermitzakis
• Tuuli Lappalainen
• Barbara Stranger

Seminal works

• dimas-2009
• lappalainen-2013
• gtex-2020

Frequently asked questions

シスeQTLとトランスeQTLの違いは何ですか？

シスeQTLは、それが影響を与える遺伝子の発現の近くに位置する変異であり、通常はプロモーターやエンハンサーなどに局所的に作用します。トランスeQTLは、ゲノムの遠く離れた遺伝子に影響を与え、多くの場合、転写因子などの中間調節因子を介して間接的に作用します。

eQTLはGWASヒットの解釈にどのように役立ちますか？

多くの疾患関連変異は非コードDNA領域に存在し、タンパク質を直接変化させることはありません。そのような変異がeQTLでもある場合、それはその変異が調節する遺伝子を示唆し、その変異が形質に影響を与えるもっともらしいメカニズムを提供します。