QTLと複雑形質の連鎖解析

連続的に変動する形質に影響を与える特定のゲノム領域を特定することは、量的遺伝学の抽象的な遺伝率を、制御された交配または集団規模の関連付けのいずれかを用いて、具体的な地図上の位置へと変換する。

Definition

QTLと複雑形質連鎖解析は、個体間の遺伝子マーカーと形質の統計的関連を検出することにより、量的または複雑な形質に寄与するゲノム領域またはバリアントを特定する一連の手法である。

Scope

このトピックでは、マーカーと形質値間の連鎖を介した実験的交配における量的形質遺伝子座（QTL）マッピング、区間マッピングとLODスコア、高密度分子マーカーへの移行、アウトブレッド集団におけるゲノムワイド関連解析（GWAS）、連鎖不平衡とその関連における役割、集団構造の交絡効果とその制御方法について扱う。複雑形質の根底にある遺伝子座の特定を扱い、変異自体の統計的記述は隣接するトピックで扱われる。

Core questions

• マーカーと形質の間の連鎖は、交配においてどのように量的形質遺伝子座を明らかにするのか？
• ゲノムワイド関連解析は、集団において形質関連バリアントをどのように検出するのか？
• 連鎖不平衡が関連マッピングの中心となるのはなぜか？
• 考慮されていない集団構造はどのようにして偽の関連を生み出すのか、そしてそれはどのように補正されるのか？

Key concepts

• 量的形質遺伝子座とマーカー・形質連鎖
• 区間マッピングとLODスコア
• ゲノムワイド関連解析
• 連鎖不平衡
• 交絡因子としての集団構造とその補正

Mechanisms

交配においては、原因遺伝子座の近くにあるマーカーは形質と共分離するため、染色体上の統計的シグナルのピークがQTLを示す。集団においては、歴史的な組換えにより、原因バリアントは近傍のマーカーと連鎖不平衡状態にあり、遺伝子型と形質の双方と相関する共通の祖先がモデル化されていれば、関連スキャンが可能となる。

Clinical relevance

関連マッピングは、一般的なヒト疾患や形質に関連する何千ものバリアントを特定し、ポリジェニックリスクスコアや薬剤標的の発見に情報を提供している。一方、構造推論手法で定式化されているように、集団構造を制御することは、偽陽性の発見を避けるために不可欠である。

History

実験的交配における区間QTLマッピングは1989年頃に定式化され、その後、高密度マーカーマップによりより高い解像度が可能となり、2000年代半ばからはゲノムワイド関連解析がヒト集団へのマッピングを拡大した。Falush、Stephens、Pritchardのモデルのような集団構造を推論し補正する手法は、これらの研究を信頼できるものにした。

Key figures

• Eric Lander
• Jonathan Pritchard
• Trudy Mackay

Seminal works

• falush2003
• lynchWalsh1998

Frequently asked questions

QTLマッピングとゲノムワイド関連解析の違いは何ですか？

QTLマッピングは通常、既知の近縁個体間で組換えを直接追跡できる制御された交配を使用するのに対し、ゲノムワイド関連解析は集団内の無関係な個体をスキャンし、マーカーと原因バリアント間の歴史的な連鎖不平衡に依存する。

集団構造が偽の関連を引き起こすのはなぜですか？

もしサンプル内のサブグループが祖先と形質の両方で異なる場合、単に一方のサブグループでより一般的である任意のアレルは、形質と関連しているように見える。祖先を補正することで、これらの偽のシグナルは除去される。