本態性血小板血症

本態性血小板血症は、骨髄巨核球による血小板のクローン性過剰産生が血小板数を増加させ、血栓症および、非常に高い血小板数では出血の両方を発症しやすくする骨髄増殖性腫瘍である。ほとんどの症例はJAK2、CALR、またはMPLのドライバー変異を有しており、この疾患は一般的に、骨髄線維症または白血病への進行リスクは低いものの、実際に存在する緩徐な経過をたどる。

Definition

本態性血小板血症は、持続的な血小板のクローン性過剰産生、骨髄巨核球増殖、およびほとんどの症例でJAK2、CALR、またはMPLのドライバー変異を特徴とするフィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍であり、血栓症のリスク増加、出血および骨髄線維症または急性白血病への形質転換のリスクが小さいことが伴う。

Scope

本項目では、疾患としての本態性血小板血症について、そのドライバー変異、高血小板数の臨床的影響、分類、および反応性血小板増加症との鑑別について記述する。これは参照および教育的なトピックであり、治療法や個人の血小板数目標に関するガイドではない。

Key concepts

• クローン性血小板増加症
• 巨核球増殖
• ドライバー変異（JAK2 V617F、CALR、MPL）
• 血栓症および出血リスク
• 非常に高い血小板数における後天性フォン・ヴィルブランド症候群
• 反応性（二次性）血小板増加症との鑑別
• ET後骨髄線維症への形質転換

Mechanisms

本態性血小板血症は、トロンボポエチン受容体シグナル伝達を活性化するクローン性幹細胞変異に起因する。患者の約半数はJAK2 V617F変異を有し、より少ないグループはカルレティキュリン遺伝子CALRの変異を有し、少数派はMPL変異を有する。これらを合わせるとほとんどの症例を占め、残りはトリプルネガティブである（Kralovics, 2005; Klampfl, 2013）。結果として生じる構成的シグナル伝達は、巨核球の増殖と血小板の過剰産生を促進する。高血小板数は血栓症を誘発するが、極端な血小板数では後天性フォン・ヴィルブランド症候群が逆に出血を引き起こすことがある。クローンは線維化期へ、またはより頻度は低いが急性白血病へ進行する可能性を保持している（Arber, 2016）。

Clinical relevance

本態性血小板血症は、クローン性血小板増加症の主要な原因であり、明らかな反応性原因なしに持続的に高血小板数が認められる場合に考慮すべき重要な疾患である。本項目は、参照のために疾患とそのドライバー生物学を説明するものであり、個々の患者に対する血小板数閾値や治療推奨を提供するものではない。

Epidemiology

本態性血小板血症は、より一般的な骨髄増殖性腫瘍の一つであり、年間10万人あたり1〜2例程度の発生率である。成人期全体、特に若年女性にも発症し、全体的な生存率はしばしばほぼ正常であり、血栓症と骨髄線維症への進行が主な長期的な懸念事項である。

Evidence & guidelines

診断は、持続的な血小板上昇、特徴的な骨髄巨核球形態、クローン性ドライバー変異、および他の骨髄性腫瘍や反応性原因の除外を組み合わせた世界保健機関の基準に基づいている（Arber, 2016）。CALR変異の発見は、多くのJAK2陰性症例の遺伝的基盤を明確にし、診断の確実性を向上させた（Klampfl, 2013）。高リスク疾患における細胞減量剤を比較した無作為化試験は、血栓症リスクが高いと判断された患者の管理に関するエビデンス基盤を形成した（Harrison, 2005）。

History

本態性血小板血症は、反応性原因が除外された後も持続する原因不明の血小板増加症として、長らく臨床的に定義されてきた。その分子生物学的理解は、2005年に一部の症例でJAK2 V617Fが同定され、その後2013年にCALR変異が発見されたことで進展し、これにより残りのJAK2陰性患者のほとんどが説明され、診断がより明確になった（Kralovics, 2005; Klampfl, 2013）。この疾患は現在、世界保健機関の骨髄増殖性腫瘍の枠組み内で定義されている（Arber, 2016）。

Debates

ドライバー変異の状態は予後にどのように影響するか？

JAK2変異型とCALR変異型の本態性血小板血症は、血小板数、血栓症リスク、および転帰が異なるため、変異の種類が年齢や過去の血栓症とともにリスク評価にどのように影響すべきかという疑問が生じる。

Key figures

• Robert Kralovics
• Thorsten Klampfl
• Robert Skoda
• Claire Harrison
• Daniel Arber

Seminal works

• kralovics-2005
• klampfl-2013
• harrison-2005

Frequently asked questions

本態性血小板血症は、反応性の高血小板数とどのように区別されますか？

反応性血小板増加症は、感染症、炎症、鉄欠乏、脾臓摘出術などの他の刺激に続いて発生しますが、本態性血小板血症はクローン性であり、通常、特徴的な骨髄巨核球の変化を伴うJAK2、CALR、またはMPL変異を有します。

非常に高い血小板数は、凝固ではなく出血を引き起こすことがありますか？

はい。非常に高い血小板数では、後天性フォン・ヴィルブランド症候群が発生することがあり、この場合、大きなフォン・ヴィルブランド多量体が失われ、これが逆説的に出血につながることがあります。