原発性骨髄線維症

原発性骨髄線維症は、古典的骨髄増殖性腫瘍の中で最も進行が速い疾患であり、クローン性幹細胞障害が骨髄の反応性瘢痕化（線維化）、正常な造血機能の進行性障害、および脾臓と肝臓への造血の移行を引き起こします。典型的には貧血、脾腫、および全身症状を呈し、これらの腫瘍の中で最も生存期間の短縮と白血病への形質転換のリスクが高いです。

Definition

原発性骨髄線維症は、フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍であり、クローン性の巨核球および顆粒球の増殖、反応性骨髄線維症、脾腫を伴う髄外造血、白赤芽球性血液像、およびほとんどの症例でJAK2、CALR、またはMPLのドライバー変異を特徴とします。

Scope

この項目では、疾患としての原発性骨髄線維症について記述します。そのクローン性ドライバー変異、それを定義する骨髄線維症と髄外造血、その分類、および予後層別化について説明します。これは参照および教育目的のトピックであり、個々の患者に対する治療閾値や管理に関する助言を提供するものではありません。

Key concepts

• 骨髄線維症（反応性、サイトカイン駆動型）
• 髄外造血と脾腫
• 涙滴細胞を伴う白赤芽球性血液塗抹像
• ドライバー変異（JAK2、CALR、MPL）および高分子リスク変異
• 全身症状とサイトカイン過剰
• 予後スコアリング（IPSS、DIPSS）
• 白血病形質転換のリスク

Mechanisms

クローン性の幹細胞変異、多くの場合JAK2、CALR、またはMPLの変異が、異常な巨核球および顆粒球前駆細胞の増殖と構成的サイトカインシグナル伝達を促進します（Klampfl, 2013）。異常な巨核球は、非クローン性の骨髄線維芽細胞を刺激して細網線維とコラーゲンを沈着させる成長因子を放出するため、線維化は線維芽細胞自体のクローン性変化ではなく、反応性の二次的な応答です。骨髄が線維化して機能不全に陥ると、造血は脾臓と肝臓に移動し、髄外造血、著しい脾腫、および特徴的な涙滴状赤血球を伴う白赤芽球性血液塗抹像を呈します。過剰な炎症性サイトカインが顕著な全身症状の根底にあり、追加の高分子リスク変異が骨髄不全または急性白血病への進行を促進します。

Clinical relevance

原発性骨髄線維症は、著しい脾腫と白赤芽球性血液像を伴う原因不明の貧血の重要な原因であり、その認識は、血液塗抹像、線維化を示す骨髄生検、およびドライバー変異検査を統合することに依存します。この項目は、参照のために疾患とその予後を説明するものであり、個人の治療閾値や管理に関する推奨を提供するものではありません。

Epidemiology

原発性骨髄線維症は、3つの古典的骨髄増殖性腫瘍の中で最も稀であり、年間10万人あたり約1例以下の発生率で、診断時年齢の中央値は60代半ばから70代です。これらの腫瘍の中で、最も短い生存期間中央値と急性白血病への進行リスクが最も高いですが、予後群によって転帰は大きく異なります。

Evidence & guidelines

診断は、骨髄線維化のグレード、巨核球の形態、クローン性ドライバー変異、および他の骨髄系腫瘍の除外を統合する世界保健機関の基準に従います。予後は、年齢、貧血、白血球増加症、循環芽球、および全身症状を考慮する国際予後スコアリングシステムとその動的形態によって層別化されます（Cervantes, 2009; Passamonti, 2010）。JAK阻害剤ルキソリチニブの2つの無作為化試験は、脾臓サイズの縮小と症状負担の軽減を示し、JAK阻害が中心的な治療原則であることを確立しました（Verstovsek, 2012; Harrison, 2012）。

History

無症候性骨髄異形成や慢性特発性骨髄線維症などの名称で長く知られていたこの疾患は、骨髄線維症、脾腫、および涙滴細胞血液塗抹像によって臨床的に理解されていました。分子レベルでの洞察は、骨髄増殖性腫瘍におけるJAK2、そして後にCALR変異の発見によってもたらされました（Klampfl, 2013）。国際ワーキンググループによって開発された予後モデル（Cervantes, 2009; Passamonti, 2010）と無作為化JAK阻害剤試験（Verstovsek, 2012; Harrison, 2012）が、疾患の評価と治療のための現代的な枠組みを形成しました。

Debates

JAK阻害は原発性骨髄線維症において何をもたらすのか？

無作為化試験では、ルキソリチニブが脾臓サイズと症状負担を軽減することが示されていますが、それが基礎となるクローンと全生存期間をどの程度修正するかについては議論があり、治癒的というよりも主に症状に対する疾患修飾的であると位置づけられています。

Key figures

• Francisco Cervantes
• Francesco Passamonti
• Srdan Verstovsek
• Claire Harrison
• Thorsten Klampfl

Seminal works

• cervantes-2009
• passamonti-2010
• verstovsek-2012
• harrison-2012

Frequently asked questions

骨髄線維症における骨髄の瘢痕化自体が癌なのでしょうか？

いいえ。線維化は、異常なクローン性巨核球から放出される因子に対する非クローン性線維芽細胞による反応性の二次的な応答であり、悪性クローンは造血幹細胞集団であり、瘢痕組織ではありません。

骨髄線維症の患者はなぜ非常に大きな脾臓を持つことが多いのですか？

線維化した骨髄が機能不全に陥ると、造血は脾臓と肝臓に移行します。このプロセスは髄外造血と呼ばれ、脾臓が肥大し、時には著しく大きくなる原因となります。