真性多血症

真性多血症は、クローン性の幹細胞変異により赤血球、しばしば白血球や血小板の持続的な過剰産生が引き起こされ、赤血球量と血液粘度が増加する骨髄増殖性腫瘍である。ほとんど全ての症例でJAK2変異が認められ、この疾患の主な危険因子は血栓症であり、長期的には骨髄線維症または急性白血病への進行が挙げられる。

Definition

真性多血症は、フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍であり、クローン性でJAK2変異に起因する赤血球の過剰産生（しばしば顆粒球増多症および血小板増多症を伴う）と赤血球量の増加を特徴とし、血栓症および晩期における骨髄線維症または急性骨髄性白血病への移行のリスクが増加する。

Scope

本項目では、真性多血症を疾患実体として、その分子学的ドライバー、結果として生じる赤血球量の増加、臨床的危険性、および分類について記述する。これは参照および教育を目的としたものであり、個々の患者に対する治療閾値、目標値、または管理に関する助言を提供するものではない。

Key concepts

• 赤血球増加症と赤血球量の上昇
• JAK2 V617Fおよびエクソン12変異
• 低血清エリスロポエチン
• 血液粘度の上昇
• 血栓症リスク
• 真性多血症後骨髄線維症および急性白血病への移行
• 二次性赤血球増加症との鑑別

Mechanisms

ほぼ全ての患者において、体細胞性JAK2変異（最も頻繁にはV617F、残りの症例ではエクソン12バリアント）が造血前駆細胞におけるJAK-STATシグナル伝達を構成的に活性化し、それらをエリスロポエチンおよび他のサイトカインに対して過敏にし、正常なフィードバックとは独立した赤血球の過剰産生を促進する（Kralovics, 2005）。拡大した赤血球量は全血粘度を上昇させ、血小板および白血球の質的変化と相まって、動脈および静脈血栓症を誘発する。この駆動が低酸素症を介するのではなく内因性であるため、血清エリスロポエチンは特徴的に低値であり、二次性赤血球増加症とこの疾患を区別する。数年かけて、クローンは消耗期、線維化期、または急性白血病へと進化する可能性がある（Arber, 2016）。

Clinical relevance

真性多血症は、真のクローン性赤血球増加症の主要な原因であり、特に異常な部位での血栓症を伴うヘモグロビンまたはヘマトクリットの上昇が認められた場合に重要な考慮事項となる。本項目は、この疾患とその自然史を参照のために説明するものであり、個々の患者に対するヘマトクリット目標値や治療推奨を提供するものではない。

Epidemiology

真性多血症は古典的な骨髄増殖性腫瘍の一つであり、年間10万人あたり1〜2例程度の発生率で、診断時年齢の中央値は60歳前後である。男性にやや多く見られる。血栓症は早期の主要な罹患原因であり、骨髄線維症または急性白血病への移行が晩期の死亡率の多くを占める。

Evidence & guidelines

世界保健機関の基準では、ヘモグロビン、ヘマトクリット、または赤血球量の上昇と、JAK2変異および特徴的な骨髄所見が組み合わされている（Arber, 2016）。画期的な無作為化試験では、より低いヘマトクリット目標値を維持することが心血管イベントの減少と関連していることが示され、厳格なヘマトクリット管理が治療の中心原則として確立された（Marchioli, 2013）。また、JAK阻害剤ルキソリチニブの無作為化試験では、ヒドロキシ尿素に抵抗性または不耐性の患者において効果が示された（Vannucchi, 2015）。

History

この疾患は1892年にLouis Henri Vaquezによって記述され、William Oslerによってさらに特徴づけられた。1世紀にわたり、赤血球量の増加を伴う赤血球増加症によって臨床的に定義されてきた。その現代的な分子学的理解は、2005年に症例の大部分でJAK2 V617F変異が同定されたことで到来し、診断と分類の両方を一変させた（Kralovics, 2005）。その後の無作為化試験により、ヘマトクリット管理やJAK阻害などの管理原則が洗練された（Marchioli, 2013; Vannucchi, 2015）。

Debates

ヘマトクリットはどの程度厳密に管理すべきか？

無作為化比較試験では、より厳格なヘマトクリット目標値で心血管イベントが減少することが示され、厳密な管理が支持されているが、患者サブグループ間での最適な閾値は継続的な研究の対象となっている。

Key figures

• Louis Henri Vaquez
• William Osler
• Robert Kralovics
• Radek Skoda
• Roberto Marchioli

Seminal works

• kralovics-2005
• marchioli-2013
• vannucchi-2015

Frequently asked questions

真性多血症は、高ヘモグロビンの他の原因とどのように区別されますか？

真性多血症は、通常JAK2変異と特徴的に低い血清エリスロポエチンによって特徴づけられるクローン性疾患であり、エリスロポエチンが正常または高値である低酸素症やエリスロポエチン過剰によって引き起こされる二次性赤血球増加症とは区別されます。

真性多血症はなぜ血栓のリスクを高めるのですか？

赤血球量の増加は血液粘度を上昇させ、血小板や白血球の質的変化と相まって、動脈および静脈血栓症の両方を誘発しやすくなります。これがこの疾患の主な早期合併症です。