臓器機能障害における薬理ゲノミクス

臓器機能障害における薬理ゲノミクスは、薬物応答における遺伝的変異が、薬物を処理する臓器、主として肝臓と腎臓が障害されている場合にどのように発現するかに関わるものです。肝疾患は薬物代謝酵素の発現と活性を低下させる可能性があり、腎機能障害は薬物および代謝物の排泄を減少させます。これらはいずれも、生殖細胞系列の薬理ゲノム変異の機能的結果を鈍化または増幅させる可能性があります。この分野では、遺伝子型と後天的な臓器機能喪失との間の相互作用を研究しています。

Definition

臓器機能障害における薬理ゲノミクスとは、薬物応答の遺伝的決定因子が、主に肝臓と腎臓といった薬物排泄臓器の後天的な障害とどのように相互作用し、薬物曝露、有効性、毒性を形成するかを研究する学問です。

Scope

本項目では、肝機能障害および腎機能障害が薬物動態をどのように変化させるか、これらの後天的な変化が代謝酵素およびトランスポーターにおける生殖細胞系列の変異とどのように相互作用するか、そして予測される薬物応答表現型と観察される薬物応答表現型との間の不一致について扱います。これは、特殊集団薬理ゲノミクスにおける概念的なトピックとして扱われ、投与量や治療に関するガイダンスの出典ではありません。

Core questions

• 肝機能障害は薬物代謝酵素の変異の影響をどのように修飾しますか？
• 腎機能障害は薬理ゲノム変異の曝露結果をどのように変化させますか？
• 遺伝子型ではなく、後天的な臓器機能喪失が薬物応答表現型を支配するのはどのような場合ですか？
• 薬物応答のエビデンスを解釈する際に、遺伝子型と臓器機能をどのように共同で考慮できますか？

Key concepts

• 肝機能障害と酵素活性の低下
• 腎機能障害と薬物排泄の低下
• 臓器疾患による後天的な表現型変換
• 薬物および代謝物の蓄積
• 疾患状態における遺伝子型と表現型の不一致
• 臓器機能障害におけるトランスポーター機能

Mechanisms

肝臓と腎臓は薬物クリアランスの主要な臓器です。肝機能障害は肝血流を低下させ、タンパク質合成と結合を減少させ、チトクロームP450および抱合酵素の発現と活性を低下させるため、薬物の代謝クリアランスが低下します。腎機能障害は糸球体濾過と尿細管分泌を減少させ、腎排泄される薬物および活性代謝物の排泄を遅らせ、非腎クリアランス経路にも間接的に影響を与える可能性があります。これらの後天的な変化は、生殖細胞系列の薬理ゲノム型の上に重なります。機能低下型代謝酵素アレルと重度の肝疾患は、ともに酵素活性を低下させる可能性があり、その効果は複合的に作用する可能性があります。一方、重度の疾患では、臓器機能の喪失が主要な決定因子となり、遺伝子型に基づく予測が曝露を過小評価する可能性があります。したがって、観察される表現型は、遺伝的容量と薬物処理臓器の現在の状態の組み合わせ、すなわち後天的な表現型変換の一形態を表します。

Clinical relevance

このトピックは、臨床医や研修医が、肝疾患または腎疾患患者における薬理ゲノム解釈において、遺伝子型と並行して後天的な臓器障害を考慮する必要がある理由を理解するのに役立ちます。これは、臓器機能障害における薬物応答エビデンスがどのように推論されるかを記述する参照教育的なものであり、個別の投与量や治療決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

臓器機能障害患者は、薬理遺伝子変異の一般集団分布を有していますが、肝疾患および腎疾患は高齢者や多疾患併存患者に多く見られるため、臨床集団では遺伝的決定因子と後天的な薬物処理決定因子の併存が頻繁に認められます。

Evidence & guidelines

医薬品添付文書や臨床薬理学リソースは、肝機能障害および腎機能障害における用量に関する考慮事項を記述していますが、PharmGKBおよびコンソーシアムからの薬理ゲノムガイダンスは、一般的に比較的臓器機能が保たれている患者から導き出されています。関連する遺伝子型と臓器機能障害の両方を有する患者に対して、これら2つのエビデンスの流れを統合することは、まだ十分に標準化されていません。

History

臨床薬理学は、肝疾患および腎疾患が薬物動態を変化させ、用量に関する考慮が必要であることを早期に確立し、障害のメカニズム的枠組みを構築しました。薬理ゲノミクスが発展するにつれて、遺伝的変異と後天的な臓器機能障害の両方が同じクリアランス経路に作用し、相互作用する可能性があることが明らかになり、末期臓器疾患の存在下で遺伝子型をどのように解釈すべきかという点に注目が集まりました。

Debates

主要な決定因子としての遺伝子型と後天的な臓器障害

重度の肝疾患または腎疾患を有する患者では、薬物曝露に対する生殖細胞系列の薬理ゲノム型の寄与が、後天的なクリアランス喪失によって覆い隠される可能性があり、薬物応答を解釈する際に両者をどのように重み付けするかは完全には解決されていません。

Key figures

• Roger Verbeeck
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• verbeeck-2008
• evans-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

薬理ゲノムの結果を解釈する上で、臓器機能障害が重要なのはなぜですか？

肝臓と腎臓は薬物代謝と排泄を行うため、その機能障害は遺伝子型とは独立して薬物曝露を変化させる可能性があります。したがって、薬物処理の遺伝的決定因子と後天的な決定因子を一緒に考慮する必要があります。

臓器疾患と遺伝子型は同じ経路に影響を与える可能性がありますか？

はい。肝疾患と機能低下型代謝酵素変異は、どちらも同じ酵素の活性を低下させる可能性があり、その効果は複合的に作用し、遺伝子型単独で予測されるよりも薬物曝露を増加させる可能性があります。