遺伝毒性および変異原性

遺伝毒性とは、化学物質が遺伝物質に損傷を与える能力であり、変異原性とは、DNA配列または構造に遺伝性の変化を引き起こす能力である。遺伝毒性化学物質は、直接的または代謝活性化後に、DNA付加体を形成したり、鎖切断を引き起こしたり、塩基を酸化したりする。この損傷が修復を免れて複製中に固定されると、変異となり、発がんにおける重要な初期事象となる。

Definition

遺伝毒性とは、化学物質によって誘発されるDNAおよび染色体への損傷であり、変異原性とは、ゲノムの安定した遺伝性の変化をもたらすそのような損傷のサブセットである。

Scope

このトピックでは、化学物質がどのようにDNAを損傷するか、損傷がどのように変異に変換されるか、および遺伝毒性および変異原性の可能性を検出するために使用される主要なアッセイについて説明する。これは化学毒性学における機序的および方法論的な参考文献であり、臨床的ガイダンスではない。

Core questions

• 毒性物質はどのような化学的メカニズムでDNAを損傷するのか？
• DNA損傷はどのようにして固定された変異に変換されるのか、また修復はどのような役割を果たすのか？
• 遺伝毒性化学物質と非遺伝毒性化学物質を区別するアッセイは何か？
• 遺伝毒性はいかにして発がんの多段階プロセスと関連するのか？

Key concepts

• DNA付加体と共有結合
• 酸化的DNA損傷（例：8-オキソグアニン）
• 点変異と染色体異常
• DNA修復と病変の固定
• Ames試験と細菌復帰変異
• コメットアッセイと小核試験
• 遺伝毒性発がん物質と非遺伝毒性発がん物質

Key theories

付加体から変異への経路

反応性化学物質とその代謝産物は、共有結合DNA付加体を形成したり、塩基を酸化したりする。修復されない場合、これらの病変は複製中に誤った取り込みを引き起こし、がんを開始する可能性のある変異を固定する。

変異原性メカニズムとしての酸化的DNA損傷

活性酸素種は、8-オキソグアニンなどの塩基病変を生成し、複製中にミスペアリングを引き起こす。これにより、酸化的ストレスと金属曝露が変異原性および発がんと関連付けられる。

Mechanisms

遺伝毒性は、反応性化学物質が、しばしば代謝活性化後に、DNAと相互作用することから始まる。求電子性代謝産物はDNA塩基に共有結合付加体を形成し、活性酸素種は塩基と糖リン酸骨格を酸化し、8-オキソグアニンや鎖切断などの病変を生成する。細胞は、塩基除去修復、ヌクレオチド除去修復などの修復システムを展開してこれらの病変を除去するが、損傷がS期まで持続すると、ミスペアリングを引き起こし、一度複製されると固定された変異となる可能性がある。がん遺伝子および腫瘍抑制遺伝子におけるこのような変異は、発がんにおける初期段階である。遺伝毒性学は、一連のアッセイを用いてこの可能性を評価する。点変異には細菌復帰変異（Ames）試験、鎖切断にはコメットアッセイ、染色体損傷には小核試験が用いられる。遺伝毒性発がん物質（直接的なDNA損傷を介して作用する）と非遺伝毒性発がん物質（他のメカニズムを介してがんを促進する）との間には実用的な区別がなされている。

Clinical relevance

遺伝毒性評価は、医薬品、食品成分、および環境化学物質のがんハザードを評価する上で中心的である。ここで説明するメカニズムとアッセイは、ハザードの理解と研究をサポートするものであり、個々の診断や治療の決定の根拠となるものではない。

Evidence & guidelines

ここで要約されているメカニズムは、DNA損傷に関する確立されたレビューと標準的な遺伝毒性学的方法に基づいている。規制上の遺伝毒性試験は、国際的に調和された試験ガイドラインに従う。この項目は、特定のガイドライン手順を再現するのではなく、メカニズム的理解を伝えるものである。

History

遺伝毒性学は、変異が発がんの根底にあるという認識から形成された。1970年代にブルース・エイムスによって細菌変異アッセイが導入されたことで、化学物質の変異原性と発がん性の可能性を結びつける迅速なスクリーニングが可能になり、この分野を触発した。その後の研究では、DNA付加体、酸化的DNA損傷、および遺伝毒性ハザードを検出するためのより広範なin-vitroおよびin-vivoアッセイが特徴づけられた。

Debates

遺伝毒性発がん物質には閾値があるのか？

遺伝毒性発がん物質が閾値なしで作用するのか（あらゆる用量でリスクがあることを示唆する）、あるいはDNA修復が実用的な閾値を確立するのかは、リスク評価に大きな影響を与える未解決の疑問である。

Key figures

• Bruce Ames
• Marcus S. Cooke
• F. Peter Guengerich

Seminal works

• cooke-2003
• valko-2006
• guengerich-2008

Frequently asked questions

遺伝毒性と変異原性の違いは何ですか？

遺伝毒性とは、化学物質によって誘発されるDNAまたは染色体へのあらゆる損傷を指します。変異原性とは、DNA配列に安定した遺伝性の変化を引き起こすという、より狭い特性を指します。すべての変異原は遺伝毒性ですが、すべての遺伝毒性損傷が固定された変異になるわけではありません。

遺伝毒性はどのように検査されますか？

遺伝子変異には細菌Ames試験、DNA鎖切断にはコメットアッセイ、染色体損傷には小核試験など、一連のアッセイが用いられます。