エンハンサー、サイレンサー、および長距離制御

真核生物の遺伝子は、隣接するプロモーターだけでなく、遠位の調節DNA要素（転写を促進するエンハンサーと抑制するサイレンサー）によっても制御されており、これらはゲノム上の広範囲にわたって作用し得ます。これらの要素は、転写因子と結合し、標的プロモーターに物理的にループを形成することで、遺伝子がいつどこで発現するかを特定するシグナルを統合します。

Definition

エンハンサーとサイレンサーは、それぞれ標的遺伝子の転写を遠隔から、かつその位置や配向にほとんど独立して増減させるシス調節DNA要素であり、調節タンパク質と結合し、クロマチンルーピングを介してプロモーターと接触します。

Scope

このトピックでは、エンハンサーとサイレンサーの定義的特性、エンハンサー活性の位置および配向に依存しない性質、遠位要素がプロモーターに接触するルーピングメカニズム、細胞同一性遺伝子におけるスーパーエンハンサーの概念、および調節ドメインを区切るインスレーターの役割について扱います。これはメカニズム的な分子トピックであり、臨床的なガイダンスではありません。

Core questions

• 調節要素は、染色体上の遠く離れた位置にある遺伝子をどのように制御できるのでしょうか？
• エンハンサーとプロモーター、およびエンハンサーとサイレンサーの違いは何ですか？
• 正しいエンハンサーとプロモーターのペアリングはどのように達成され、制約されるのでしょうか？
• なぜ一部の遺伝子はエンハンサーのクラスター（スーパーエンハンサー）によって制御されるのでしょうか？

Key concepts

• エンハンサーとサイレンサー
• 位置および配向に依存しない作用
• 転写因子結合部位
• エンハンサー・プロモーター間のルーピング
• スーパーエンハンサー
• インスレーターとトポロジカル境界
• 組織特異的遺伝子制御

Key theories

ルーピングを介したリクルートメントによる活性化

遠位エンハンサーは、転写因子を結合させ、コアクチベーターと転写機構をプロモーターにリクルートすることで作用すると考えられています。これらはクロマチンルーピングによって近接させられ、リクルートメント原理を長距離制御に拡張します。

Mechanisms

エンハンサーは、転写因子のクラスター化された結合部位を持つDNAの領域です。これらの因子が結合すると、コアクチベーター複合体とクロマチン修飾因子をリクルートし、介在するクロマチンのルーピングを介してエンハンサーがその標的プロモーターと物理的に接触します。このルーピングは、要素が数十または数百キロベースにわたって、かつその配向にほとんど関係なく作用できることを説明します。サイレンサーも同様に機能しますが、抑制因子をリクルートします。細胞同一性を定義する一部の遺伝子は、スーパーエンハンサーと呼ばれる、高密度に占有されたエンハンサーのクラスターによって制御されており、これらは非常に高い転写産生と摂動に対する感受性に関連しています。インスレーター要素とトポロジカルドメイン境界は、どのエンハンサーがどのプロモーターに到達できるかを制限し、隣接する遺伝子の不適切な活性化を防ぐのに役立ちます。因子結合とクロマチンマークのゲノムワイドなマッピングにより、現在ではゲノム全体でエンハンサーを予測することが可能になっています。

Clinical relevance

エンハンサーやサイレンサーに影響を与えるバリアントや再配列は、遺伝子の誤調節を引き起こし、発達障害や癌に寄与する可能性があり、スーパーエンハンサーの生物学は細胞同一性プログラムがどのように維持されるかについての情報を提供します。この項目は教育的背景情報であり、個別の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

History

エンハンサーは1980年代初頭に、位置や配向に関わらず転写を促進するウイルスおよび細胞配列として初めて定義されました。活性化のリクルートメント説とクロマチンルーピングの実証により、遠位要素がプロモーターに到達する仕組みが確立されました。BulgerとGroudine (2011) およびShlyuevaら (2014) によるレビューは、エンハンサーの特性とゲノムワイドな同定を統合し、Hniszら (2013) は細胞同一性遺伝子および疾患遺伝子におけるスーパーエンハンサーの概念を導入しました。

Debates

「スーパーエンハンサー」は明確な機能的クラスなのか、それとも量的な極端な例なのか？

スーパーエンハンサーが質的に異なる調節実体であるのか、あるいは単に通常のエンハンサーの連続体における高占有率の端であるのかについては議論があり、エンハンサー活性をどのように測定し解釈すべきかについて影響を与えます。

Key figures

• Mark Ptashne
• Mark Groudine
• Richard Young
• Alexander Stark

Seminal works

• bulger-groudine-2011
• hnisz-2013
• shlyueva-2014

Frequently asked questions

エンハンサーは、DNA上で遠く離れた遺伝子をどのように調節できるのですか？

エンハンサーとその標的プロモーター間のクロマチンがループを形成し、両者を物理的に近接させることで、エンハンサーに結合した因子がプロモーターに作用できるようになります。

エンハンサーとプロモーターの違いは何ですか？

プロモーターは遺伝子のすぐ上流に位置し、転写が開始される部位です。エンハンサーは遠位の要素であり、プロモーターからの転写を増加させ、長距離にわたって、またどちらの配向でも作用することができます。