嚢胞性線維症と一般的な遺伝性疾患

嚢胞性線維症は、CFTR遺伝子の変異によって引き起こされる、寿命を制限する常染色体劣性疾患であり、この遺伝子は塩化物チャネルをコードしています。その機能不全は、肺、膵臓、その他の臓器を損傷する粘稠な分泌物につながります。これは、ヨーロッパ系の人々の多くの集団において最も一般的な寿命を短縮する遺伝性疾患であり、ここでは小児期の一般的な単一遺伝子慢性疾患の主要な例として機能します。

Definition

嚢胞性線維症は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（CFTR）をコードする遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性多系統疾患であり、CFTRは塩化物チャネルであり、その機能不全は気道、膵臓、腸、その他の外分泌器官に影響を及ぼす異常に粘稠な分泌物を生成します。

Scope

この項目では、嚢胞性線維症をモデルとなる単一遺伝子性の慢性全身性疾患として扱います。具体的には、CFTR遺伝子欠陥、それによって引き起こされる多臓器病態生理学、その遺伝様式と疫学、そして遺伝子発見から変異標的療法に至るまでの歴史的経緯を扱います。小児期の一般的な遺伝性疾患というより広範なカテゴリーについては導入しますが、網羅的な目録は作成せず、関連する遺伝性疾患の項目への相互参照を行います。これは参照教育を目的としており、治療に関する指針を提供するものではありません。

Core questions

• CFTR遺伝子変異はどのようにして多臓器疾患を引き起こすのでしょうか？
• 嚢胞性線維症が常染色体劣性パターンで遺伝するのはなぜですか？
• この疾患は、一般的な単一遺伝子疾患に共通する原則をどのように示していますか？
• 原因遺伝子の特定は、疾患の理解と治療をどのように変えましたか？

Key concepts

• CFTR遺伝子と塩化物チャネル
• 常染色体劣性遺伝
• 遺伝子型と表現型の関係
• 欠陥のあるイオン輸送と粘稠な分泌物
• 多臓器外分泌系への関与
• 新生児スクリーニング
• CFTRモジュレーター療法

Mechanisms

嚢胞性線維症は、CFTR遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子は、上皮細胞の頂端表面に存在するサイクリックAMP調節性の塩化物チャネルをコードしています。CFTR機能の喪失または障害は、経上皮イオンおよび水輸送を妨害し、脱水状態の粘稠な分泌物を生成します。気道では、これが粘液線毛クリアランスを障害し、慢性感染症と進行性の肺損傷につながります。膵臓では、管を閉塞させ、外分泌不全を引き起こします。同様のプロセスが腸、肝臓、生殖器系にも影響を及ぼします。2つの欠陥遺伝子コピーが必要であるため、この疾患は常染色体劣性遺伝に従います（Elborn, 2016; Riordan et al., 1989）。

Clinical relevance

嚢胞性線維症は、小児期の一般的な単一遺伝子性慢性疾患の典型であり、生涯にわたる多臓器管理を必要とし、単一の分子欠陥がどのように全身性疾患を引き起こすかを示しています。生存率は数十年にわたって著しく改善し、かつては致死的であった小児期の疾患が、成人期まで続く慢性疾患へと変化しました。この項目は概念的に疾患を説明するものであり、個別の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

嚢胞性線維症は、ヨーロッパ系の人々の集団において最も一般的な寿命を制限する常染色体劣性疾患の一つであり、他の祖先集団では報告される頻度が低く、新生児スクリーニングによってますます多く特定されています（Elborn, 2016）。罹患集団における保因者頻度は高く、その劣性遺伝と一致しています。

Evidence & guidelines

ここに要約されている病態生理学と臨床的枠組みは、主要な総説（Elborn, 2016）に基づいています。分子基盤は、CFTR遺伝子の同定とクローニング（Riordan et al., 1989）に由来します。変異標的治療の原則は、G551D変異を持つ患者におけるCFTRポテンシエーターの試験によって例示されています（Ramsey et al., 2011）。特定の治療レジメンは、現在のコンセンサスガイドラインによって規定されており、この参照項目では再現していません。

History

嚢胞性線維症は、ドロシー・アンダーセンが特徴的な膵臓の変化を記述した1930年代に、明確な疾患として区別されました。大きな転換点は1989年にCFTR遺伝子が同定されクローニングされたことであり、これにより分子的原因が明らかになりました（Riordan et al., 1989）。数十年後、欠陥のあるCFTRタンパク質を直接標的とする薬剤（G551D変異に有効なポテンシエーターから始まる）が、変異特異的治療の時代を切り開きました（Ramsey et al., 2011）。

Seminal works

• elborn-2016
• riordan-1989
• ramsey-2011

Frequently asked questions

なぜ嚢胞性線維症はこれほど多くの異なる臓器に影響を与えるのですか？

CFTRタンパク質は全身の上皮細胞に存在する塩化物チャネルであるため、その機能不全は気道、膵臓、腸、肝臓、生殖器系の分泌物を障害し、単一の遺伝子欠陥から多臓器疾患を引き起こします。

嚢胞性線維症が常染色体劣性であるとはどういう意味ですか？

小児が嚢胞性線維症を発症するのは、CFTR遺伝子の両方のコピーが疾患を引き起こす変異を持っている場合のみです。1つの変異したコピーを持つ人々は、通常、健康な保因者です。