DNAメチル化

DNAメチル化は、メチル基がDNA塩基に共有結合的に付加される現象であり、最も一般的にはシトシンの5位炭素に付加されて5-メチルシトシンを形成します。哺乳類では主にCpGジヌクレオチドで発生し、遺伝子発現の調節、転移因子の標識、安定した細胞型アイデンティティの維持のための中心的かつ遺伝可能なメカニズムです。

Definition

DNAメチル化は、メチル基がシトシンに酵素的に転移され（5-メチルシトシンを形成）、哺乳類では主にCpGジヌクレオチド内で発生する現象であり、DNA配列を変化させることなく転写とクロマチン状態を調節する遺伝可能なマークを生成します。

Scope

この項目では、ゲノムのどこでメチル化が発生するか（CpGサイトとCpGアイランド）、それが転写にどのように影響するか、細胞分裂を通じてパターンがどのように維持されるか、そしてゲノムワイドなメチル化がどのように測定されるかを扱います。DNAメチル化を分子エピジェネティクスのトピックとして扱い、臨床的ガイダンスではなく、参照・教育的な内容です。

Core questions

• ゲノムのどこでシトシンメチル化が発生し、CpGアイランドを特徴づけるものは何ですか？
• プロモーターにおけるメチル化は転写抑制とどのように関連していますか？
• DNA複製後、メチル化パターンはどのように娘細胞にコピーされますか？
• 単一塩基分解能でゲノムワイドなメチル化はどのように測定されますか？

Key concepts

• 5-メチルシトシン
• CpGジヌクレオチド
• CpGアイランド
• プロモーターの過メチル化とサイレンシング
• ヘミメチル化DNAと維持
• メチローム
• 全ゲノムビスルファイトシーケンシング

Key theories

維持メチル化によるエピジェネティック記憶

対称的なCpGメチル化は、ヘミメチル化DNAに作用する維持メチルトランスフェラーゼによって複製後にコピーされ、細胞世代を超えた遺伝子発現状態の遺伝的伝達のための分子基盤を提供します。

Mechanisms

メチル基はCpGジヌクレオチド内のシトシンに付加され、5-メチルシトシンを生成します。多くのプロモーターと重複するCpGに富む領域であるCpGアイランドは、通常、活性な遺伝子では非メチル化されています。プロモーター関連アイランドのメチル化は、安定した転写抑制と関連しており、その一部は転写因子結合の阻害、およびメチルCpG結合タンパク質と抑制性クロマチン複合体の動員によって引き起こされます。CpGはパリンドロームであるため、メチル化は2つの鎖で対称的です。複製後、娘二重鎖はヘミメチル化され、維持メチルトランスフェラーゼが完全なメチル化を回復させ、そのパターンを両方の娘細胞にコピーします。ゲノムワイドでは、メチル化は転移因子もサイレンシングし、ゲノムインプリンティングとX染色体不活性化に寄与します。

Clinical relevance

DNAメチル化パターンの変化は、がんやその他の疾患で報告されており、メチル化プロファイリングはエピゲノム研究やバイオマーカー研究で広く使用されています。この項目は、そのような研究を解釈するための背景としてメカニズムを説明するものであり、個別の診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

Listerらによるヒトメチロームのような塩基分解能のメチロームマップは、メチル化が動的で組織特異的であることを確立しました。一方、BirdやSmithとMeissnerによるレビューは、その発生および調節における役割を統合しました。プロモーターアイランドのメチル化とサイレンシングとの関連性は十分に支持されていますが、遺伝子本体や他のサイトにおけるメチル化の方向性や機能については、活発な検討が続けられている領域です。

History

シトシンのメチル化は、1970年代後半から1980年代にかけて、遺伝可能な調節情報の候補キャリアとして認識され、対称的なCpGメチル化が複製を通じて維持されうるというモデルが提唱されました。Birdの研究は、メチル化、CpGアイランド、および安定した遺伝子制御との関連性を明確にし、ビスルファイトシーケンシング、そして全ゲノム単一塩基マッピングの登場により、メチル化はゲノムワイドに読み取り可能なエピジェネティック情報の層となりました。

Debates

プロモーターメチル化はサイレンシングの原因か結果か？

プロモーターアイランドのメチル化は転写抑制と密接に関連していますが、それがサイレンシングを開始するのか、それとも他の抑制イベントによって確立された状態を固定するのかは、文脈依存的であり議論されています。

Key figures

• Adrian Bird
• Aimee Deaton
• Alexander Meissner
• Ryan Lister
• Joseph Ecker

Seminal works

• bird-2002
• deaton-bird-2011
• lister-2009

Frequently asked questions

CpGアイランドとは何ですか？

CpGアイランドは、CpGジヌクレオチドが異常に高密度に存在するDNA領域であり、しばしば遺伝子プロモーターと重複します。これらのアイランドは、関連する遺伝子が活性な場合、通常は非メチル化されています。

メチル化パターンは娘細胞にどのように遺伝しますか？

CpGメチル化は両方の鎖で対称的であるため、複製によってヘミメチル化DNAが生成されます。その後、維持メチルトランスフェラーゼが新しい鎖をメチル化し、そのパターンを各娘細胞に忠実にコピーします。