アテローム性動脈硬化症の病態形成

アテローム性動脈硬化症は、脂質、炎症細胞、細胞外マトリックスが蓄積してプラーク（アテローム）を形成し、内腔を狭窄させたり破裂したりする可能性のある動脈壁の慢性疾患である。その病態形成は、内皮機能不全とリポタンパク質滞留から炎症、プラークの増大、不安定化に至る一連の事象であり、冠動脈疾患およびほとんどの虚血性心血管イベントの根底にある。

Definition

アテローム性動脈硬化症は、中・大動脈の進行性の炎症性かつ脂質駆動性の疾患であり、コレステロールを豊富に含む細胞とマトリックスが内膜に蓄積してプラークを形成し、内腔を狭窄させ、破裂またはびらんを起こして血栓症を引き起こす可能性があることを特徴とする。

Scope

このトピックでは、アテローム性動脈硬化プラークが形成され、増大し、不安定化する生物学的メカニズムについて、特に内皮、リポタンパク質滞留、および炎症反応に焦点を当てて解説する。これは冠動脈疾患領域のメカニズム的基盤であり、個人のスクリーニングや治療については扱わない。

Core questions

• 内皮機能不全とリポタンパク質滞留はどのようにプラーク形成を開始させるのか？
• プラークの進行における炎症と免疫系の役割は何か？
• プラークを破裂またはびらんに脆弱にする要因は何か？
• プラーク生物学は急性冠症候群とどのように関連しているのか？

Key concepts

• 内皮機能不全
• リポタンパク質の滞留と修飾
• 泡沫細胞
• 脂肪線条
• 線維性被膜と壊死性コア
• 不安定（破裂しやすい）プラーク
• プラークびらん

Key theories

滞留応答/炎症仮説

アテローム発生は、アポリポタンパク質B含有リポタンパク質が内皮下内膜に滞留し修飾されることから始まり、単球由来マクロファージが脂質を取り込んで泡沫細胞となる炎症反応を引き起こし、受動的な脂質沈着ではなく慢性的な免疫炎症性病変を維持する。

開始段階としての内皮機能不全

動脈分岐点での血流の乱れや危険因子によって促進される正常な内皮恒常性の喪失は、透過性と接着分子の発現を増加させ、リポタンパク質の侵入と白血球の動員を可能にし、プラーク形成の種をまく。

Mechanisms

アテローム発生は、内皮が機能不全に陥るところ、特に血流が乱れる部位で開始され、アポリポタンパク質Bリポタンパク質に対する透過性が増大し、白血球接着分子の発現が促進される（Gimbrone, 2016）。滞留したリポタンパク質は酸化修飾され、動員された単球由来マクロファージに取り込まれ、これらが脂質を豊富に含む泡沫細胞となり、最も初期の目に見える病変である脂肪線条を形成する（Libby, 2002）。持続的な炎症、平滑筋細胞の遊走、およびマトリックス合成により、脂質に富む壊死性コアの上に線維性被膜が形成される。この被膜の菲薄化と進行中の炎症は、破裂しやすい不安定プラークを生み出す一方、表層びらんも血栓形成性表面を露出し、プラーク生物学と急性冠イベントを結びつける（Hansson, 2005; Libby, 2011）。

Clinical relevance

冠動脈アテローム性動脈硬化症は、ほとんどの心筋虚血および梗塞の基盤であるため、その病態形成は、脂質異常症や炎症などの危険因子がなぜ重要なのか、また狭窄の重症度だけでなくプラークの安定性が急性リスクを左右する理由を説明する（Libby, 2019）。この項目は、エビデンス評価を支援するためのメカニズムを記述するものであり、患者管理のための指針ではない。

Epidemiology

アテローム性動脈硬化症は、世界的な主要な死因である虚血性心血管疾患の大部分の根底にある。その有病率は年齢とともに、また心血管危険因子の負担とともに上昇するが、疫学的詳細はここでは扱わず、親領域でカバーされる。

Evidence & guidelines

アテローム発生の炎症モデルは、主要な総説（Libby, 2011; Libby, 2019）にまとめられている広範な実験的およびトランスレーショナル研究によって裏付けられている。結果として生じる疾患の臨床管理は、このメカニズム的項目ではなく、心血管疾患予防および冠症候群のガイドラインで扱われる。

History

19世紀から20世紀初頭の病理学では、アテローム性動脈硬化症は主に受動的な脂質沈着として捉えられていた。20世紀後半からは、Libby (2002) と Hansson (2005) によって統合された研究により、慢性炎症性および免疫疾患として再構築され、Gimbrone (2016) は内皮と血行動態を開始因子として強調し、この変化は研究と治療を形成し続けている（Libby, 2011）。

Debates

急性イベントの原因としてのプラーク破裂対プラークびらん

古典的なモデルは、薄い被膜を持つ脂質に富むプラークの破裂を強調するが、冠動脈血栓症のかなりの部分は、炎症の少ないプラークの表層びらんから生じ、びらんの相対的寄与と独特の生物学は依然として活発な研究課題である。

Key figures

• Peter Libby
• Göran K. Hansson
• Michael A. Gimbrone

Seminal works

• libby-2002
• hansson-2005
• gimbrone-2016

Frequently asked questions

アテローム性動脈硬化症は単に動脈にコレステロールが蓄積するだけのものでしょうか？

コレステロールを運ぶリポタンパク質は中心的ですが、この疾患は現在、慢性炎症プロセスとして理解されています。滞留し修飾されたリポタンパク質が免疫応答を引き起こし、炎症が受動的な脂質沈着だけでなく、プラークの増大と不安定化を促進します。

なぜ小さなプラークの方が大きなプラークよりも危険な場合があるのですか？

急性冠イベントは、プラークが動脈をどれだけ狭窄させるかよりも、プラークの安定性に大きく依存します。薄く炎症を起こした線維性被膜を持つ中程度のプラークは破裂して血栓症を引き起こす可能性がありますが、より大きくても安定したプラークはそうではないかもしれません。