Basi molecolari del cancro

La base molecolare del cancro è l'insieme delle alterazioni genetiche ed epigenetiche che guidano il comportamento neoplastico. Il cancro insorge da modificazioni in due classi principali di geni: gli oncogeni, la cui attivazione promuove la crescita, e i geni oncosoppressori, la cui perdita rimuove i freni alla crescita, insieme ad alterazioni nei geni che mantengono l'integrità genomica. Queste modificazioni deregolano un numero finito di vie di segnalazione che governano la proliferazione, la sopravvivenza e la differenziazione cellulare.

Definition

La base molecolare del cancro comprende le alterazioni genetiche ed epigenetiche ereditabili — principalmente l'attivazione degli oncogeni, l'inattivazione dei geni oncosoppressori e la disruzione dei geni di mantenimento del genoma — che deregolano le vie di segnalazione che controllano la crescita, la sopravvivenza e la differenziazione cellulare.

Scope

Questo argomento tratta dei proto-oncogeni e della loro attivazione in oncogeni, dei geni oncosoppressori e delle condizioni della loro inattivazione, dei geni di mantenimento del genoma (caretaker) e delle vie di segnalazione centrali attraverso cui agiscono queste alterazioni. Affronta inoltre i paesaggi genomici del cancro e la distinzione tra mutazioni driver e passenger. Si tratta di un argomento meccanicistico, di riferimento ed educativo, che non fornisce indicazioni terapeutiche.

Core questions

• Come fanno i proto-oncogeni a diventare oncogeni che promuovono il cancro?
• Perché la perdita della funzione oncosoppressoria richiede tipicamente l'inattivazione di entrambi gli alleli?
• Come contribuiscono i geni caretaker (di mantenimento del genoma) al cancro quando sono difettosi?
• Come convergono diverse mutazioni su un numero limitato di vie di segnalazione?

Key concepts

• Proto-oncogeni e oncogeni
• Geni oncosoppressori e il modello two-hit
• Geni caretaker e gatekeeper
• Mutazioni driver versus passenger
• Vie di segnalazione (crescita, sopravvivenza, controllo del ciclo cellulare)
• Alterazioni epigenetiche
• Instabilità genomica
• Paesaggi genomici del cancro

Key theories

Paradigma oncogene e oncosoppressore

Le alterazioni che guidano il cancro rientrano in due classi complementari: modificazioni gain-of-function che attivano gli oncogeni (agendo in modo dominante) e modificazioni loss-of-function che inattivano i geni oncosoppressori (richiedendo tipicamente la perdita di entrambi gli alleli), con entrambe che convergono per deregolamentare il controllo della crescita.

Mutazioni driver versus passenger

Studi genomici del cancro distinguono un numero relativamente piccolo di mutazioni driver che conferiscono un vantaggio selettivo di crescita dalle molte mutazioni passenger che si accumulano senza guidare la tumorigenesi, affinando la visione di quali alterazioni causano il cancro.

Mechanisms

Le alterazioni che guidano il cancro agiscono attraverso un piccolo numero di meccanismi. I proto-oncogeni vengono convertiti in oncogeni tramite mutazione puntiforme, amplificazione o traslocazione, producendo segnali gain-of-function che sostengono la proliferazione; poiché un singolo allele attivato è sufficiente, gli oncogeni agiscono in modo dominante. I geni oncosoppressori frenano la crescita o promuovono la morte, e la loro inattivazione generalmente richiede la perdita di entrambi gli alleli (il modello two-hit), rimuovendo checkpoint chiave. I geni caretaker mantengono l'integrità genomica, e la loro perdita aumenta il tasso di mutazione, accelerando l'acquisizione di ulteriori driver. Il sequenziamento genomico mostra che le molte mutazioni in un tumore includono un numero limitato di driver che convergono su un numero finito di vie di segnalazione che controllano la proliferazione, la sopravvivenza e la differenziazione, oltre ad alterazioni epigenetiche che deregolano in modo simile l'espressione genica.

Clinical relevance

La caratterizzazione molecolare di oncogeni, oncosoppressori e alterazioni delle vie di segnalazione è alla base della diagnosi molecolare, della classificazione e del fondamento concettuale per approcci guidati da biomarcatori e mirati. Come argomento di riferimento, spiega la logica genetica del cancro; descrive i meccanismi e non costituisce una base per test individuali o decisioni terapeutiche, che dipendono da flussi di lavoro clinici validati.

Epidemiology

Il numero e l'identità delle alterazioni driver variano sostanzialmente tra i tipi di tumore, da tumori con pochi driver a genomi altamente mutati. Questa diversità molecolare, rivelata da studi genomici su larga scala, è parallela all'eterogeneità clinica e istologica del cancro.

History

La scoperta dei proto-oncogeni cellulari e, parallelamente, il riconoscimento dei geni oncosoppressori attraverso l'analisi two-hit di Knudson hanno stabilito le basi genetiche del cancro negli anni '70 e '80. La sintesi di Vogelstein e Kinzler dei geni del cancro e delle loro vie di segnalazione, e successivamente gli studi sul paesaggio genomico del cancro resi possibili dal sequenziamento ad alta produttività, hanno distinto i driver dai passenger e hanno dimostrato che diverse mutazioni convergono su un numero limitato di vie regolatorie.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

Qual è la differenza tra un oncogene e un gene oncosoppressore?

Un oncogene è un gene attivato, con funzione gain-of-function, il cui prodotto promuove la crescita cancerosa; un singolo allele alterato è solitamente sufficiente (dominante). Un gene oncosoppressore normalmente frena la crescita, e il cancro insorge quando la sua funzione viene persa, richiedendo tipicamente l'inattivazione di entrambi gli alleli.

Cosa sono le mutazioni driver e passenger?

Le mutazioni driver conferiscono un vantaggio selettivo di crescita e contribuiscono causalmente al cancro, mentre le mutazioni passenger sono alterazioni incidentali che si accumulano in un tumore senza guidarne lo sviluppo. Distinguerle è un obiettivo centrale dell'analisi genomica del cancro.