Gen Fusi dan Translokasi Kromosom

Translokasi kromosom menggabungkan segmen dari dua kromosom yang berbeda, dan ketika terjadi putus di dalam atau di dekat gen, hal ini dapat menciptakan gen fusi – hibrida yang menghasilkan protein kimerik atau menempatkan satu gen di bawah kendali gen lain. Fusi semacam itu termasuk di antara perubahan onkogenik yang paling khas pada kanker, yang mendefinisikan biologi banyak leukemia, limfoma, sarkoma, dan sebagian karsinoma.

Definition

Translokasi kromosom adalah relokasi segmen kromosom ke kromosom non-homolog; gen fusi adalah gen hibrida yang terbentuk ketika penataan ulang semacam itu (atau perubahan struktural lainnya) menggabungkan bagian-bagian dari dua gen yang sebelumnya terpisah, seringkali menghasilkan transkrip dan protein kimerik dengan aktivitas onkogenik.

Scope

Entri ini mencakup bagaimana translokasi menghasilkan gen fusi, cara fusi mendorong kanker, nilainya sebagai penanda diagnostik, dan metode yang digunakan untuk mendeteksinya. Entri ini memperlakukan fusi sebagai topik dalam profil molekuler tumor dan menjelaskan biologi serta metodologi daripada menawarkan rekomendasi pengujian atau pengobatan.

Core questions

• Bagaimana translokasi kromosom menciptakan gen fusi?
• Dengan mekanisme apa gen fusi mendorong kanker – protein kimerik versus pertukaran promotor?
• Mengapa fusi tertentu merupakan ciri diagnostik jenis tumor spesifik?
• Bagaimana fusi dideteksi, dan apa kekuatan pendekatan sitogenetik, FISH, dan sekuensing?

Key concepts

• Translokasi resiprokal
• Gen fusi dan protein kimerik
• Pembajakan promotor atau penambah
• Aktivasi kinase konstitutif
• Penanda fusi diagnostik
• Titik putus dan pasangan fusi
• Deteksi dengan FISH, RT-PCR, dan sekuensing RNA

Mechanisms

Ketika putus untai ganda pada satu kromosom salah diperbaiki dengan bergabung ke putus pada kromosom lain, translokasi yang dihasilkan dapat menggabungkan sekuens pengkodean dua gen atau memindahkan gen di samping elemen pengatur yang kuat. Dua mekanisme onkogenik luas mengikuti. Dalam mekanisme pertama, protein kimerik dengan aktivitas baru atau tidak teratur diproduksi – misalnya, fusi yang menggabungkan domain kinase ke pasangan yang menyebabkan sinyal konstitutif, independen ligan, seperti pada fusi EML4-ALK pada kanker paru-paru. Dalam mekanisme kedua, translokasi menempatkan gen yang normal di bawah kendali promotor atau penambah aktif, mendorong ekspresi berlebihnya. Karena fusi yang sama berulang pada jenis tumor tertentu, fusi ini berfungsi sebagai pendorong dan sebagai penanda diagnostik yang sangat spesifik, yang dapat dideteksi dengan kariotipe, hibridisasi in situ fluoresensi, PCR transkripsi balik, atau sekuensing RNA.

Clinical relevance

Gen fusi adalah salah satu contoh paling jelas dari kanker yang didefinisikan secara molekuler dan sangat menonjol dalam diagnosis dan dasar pemikiran untuk terapi target, termasuk agen yang ditujukan pada fusi kinase di berbagai jenis tumor. Entri ini menjelaskan biologi dan deteksi fusi; entri ini mengkarakterisasi mekanisme dan bukti dan bukan merupakan dasar untuk memilih tes atau perawatan untuk individu.

Epidemiology

Fusi berulang mendefinisikan sebagian besar keganasan hematologi dan sarkoma jaringan lunak dan terjadi sebagai pendorong pada subkelompok karsinoma umum seperti adenokarsinoma paru. Fusi tertentu hadir di berbagai jenis tumor, mendukung pengelompokan yang tidak bergantung pada jaringan dan didefinisikan oleh fusi, sementara studi genomik besar terus mengkatalogkan prevalensi fusi di seluruh kanker.

History

Hubungan antara translokasi kromosom dan kanker ditetapkan dengan pengenalan penataan ulang karakteristik pada leukemia mieloid kronis dan fusi BCR-ABL-nya, fusi onkogenik yang didefinisikan secara molekuler pertama. Dekade-dekade berikutnya mengidentifikasi fusi berulang di seluruh leukemia, limfoma, dan sarkoma, dan penemuan fusi EML4-ALK pada kanker paru-paru pada tahun 2007 memperluas paradigma ke tumor padat umum. Studi resistensi yang didapat terhadap terapi target, seperti pada BCR-ABL, semakin menjelaskan bagaimana kanker yang didorong oleh fusi berevolusi.

Key figures

• Charles Sawyers
• Hiroyuki Mano

Seminal works

• soda-2007
• gorre-2001
• drilon-2018

Frequently asked questions

Bagaimana translokasi kromosom menyebabkan kanker?

Translokasi dapat menciptakan gen fusi yang mengkode protein kimerik dengan aktivitas abnormal, seperti kinase yang aktif secara konstitutif, atau dapat memindahkan gen di samping promotor atau penambah kuat yang mendorong ekspresi berlebihnya; keduanya dapat memberikan sel keuntungan pertumbuhan.

Mengapa gen fusi berguna sebagai penanda diagnostik?

Karena fusi tertentu berulang pada jenis tumor spesifik dan jarang ditemukan di tempat lain, mendeteksi fusi karakteristik dapat membantu mendefinisikan identitas tumor dengan spesifisitas tinggi, menggunakan metode seperti FISH, RT-PCR, atau sekuensing RNA.