Onkogen dan Gen Penekan Tumor

Onkogen dan gen penekan tumor adalah dua kelas gen komplementer yang disregulasinya mendorong kanker. Onkogen adalah versi proto-onkogen normal yang telah berubah dan hiperaktif yang mendorong pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel, sementara gen penekan tumor biasanya menahan proliferasi atau memicu kematian sel dan berkontribusi pada kanker ketika gen tersebut hilang atau tidak aktif. Bersama-sama, keduanya menangkap logika genetik sentral dari transformasi ganas.

Definition

Onkogen adalah gen yang produknya, ketika diaktivasi secara abnormal atau diekspresikan berlebihan, mendorong kanker; gen penekan tumor adalah gen yang produk normalnya menahan perkembangan tumor dan kehilangan atau inaktivasinya mendorong kanker.

Scope

Topik ini mencakup definisi dan kontras antara onkogen dan penekan tumor, sifat dominan _gain-of-function_ versus resesif _loss-of-function_ dari perubahan gen tersebut, model dua-pukulan untuk inaktivasi penekan tumor, dan contoh representatif seperti onkogen keluarga RAS dan kinase serta penekan tumor TP53 dan RB1. Topik ini memperlakukan gen-gen ini sebagai konsep patologi molekuler, bukan sebagai dasar untuk keputusan pengujian individual.

Core questions

• Bagaimana proto-onkogen normal menjadi onkogen pendorong kanker?
• Mengapa perubahan onkogen biasanya dominan sementara hilangnya penekan tumor biasanya resesif pada tingkat seluler?
• Apa yang dijelaskan oleh hipotesis dua-pukulan tentang inaktivasi penekan tumor?
• Bagaimana kelas gen ini memetakan ciri khas kanker?

Key concepts

• Aktivasi proto-onkogen
• _Gain-of-function_ versus _loss-of-function_
• Onkogen dominan, penekan tumor resesif
• Hipotesis dua-pukulan dan hilangnya heterozigositas
• Gen _gatekeeper_ dan _caretaker_
• Kinase transduksi sinyal sebagai target onkogen

Key theories

Hipotesis dua-pukulan

Analisis Knudson tentang retinoblastoma mengusulkan bahwa dua peristiwa mutasi diperlukan untuk menonaktifkan kedua alel gen penekan tumor; pukulan pertama yang diwariskan menjelaskan penyakit bilateral yang lebih awal terlihat pada kasus familial, dan model ini menjadi dasar bagi konsep gen penekan tumor resesif.

Konvergensi fungsional gen pendorong

Perubahan pendorong kanker pada onkogen dan penekan tumor diinterpretasikan sebagai memberikan keuntungan pertumbuhan selektif dengan memungkinkan ciri khas fungsional inti kanker; pengurutan membedakan pendorong ini dari mutasi penumpang insidental.

Mechanisms

Proto-onkogen dapat diubah menjadi onkogen melalui mutasi titik, amplifikasi gen, translokasi kromosom, atau peristiwa insersi yang meningkatkan atau secara konstitutif mengaktifkan produk gen; karena satu alel yang berubah sudah cukup untuk mendorong proliferasi, perubahan tersebut bekerja secara dominan dalam sel. Banyak produk onkogen adalah komponen jalur pensinyalan pertumbuhan, termasuk protein kinase yang menyampaikan sinyal proliferatif. Gen penekan tumor, sebaliknya, biasanya mengerem siklus sel atau mendorong apoptosis, dan biasanya kedua salinan harus dinonaktifkan — melalui mutasi, delesi, atau penekanan epigenetik — agar fungsi penahannya hilang, sebagaimana diformalkan dalam model dua-pukulan. Efek bersih dari akumulasi aktivasi onkogen dan hilangnya penekan tumor adalah akuisisi kemampuan fungsional yang mendefinisikan kanker.

Clinical relevance

Onkogen dan penekan tumor mendasari klasifikasi molekuler banyak tumor dan dasar pemikiran untuk agen yang ditargetkan secara molekuler serta biomarker prediktif dalam patologi onkologi. Entri ini menjelaskan biologi yang mendasari untuk referensi dan pendidikan; tidak mengarahkan pengujian atau pengobatan untuk individu mana pun.

History

Identifikasi proto-onkogen seluler dari onkogen retroviral pada tahun 1970-an dan 1980-an serta karya statistik Knudson tahun 1971 tentang retinoblastoma menetapkan dua kelas gen komplementer. Pekerjaan molekuler dan genomik selanjutnya memetakan jalur yang mereka kendalikan dan, melalui pengurutan skala besar, menempatkan mereka dalam lanskap perubahan pendorong (_driver_) dan penumpang (_passenger_) di berbagai jenis kanker.

Key figures

• Alfred Knudson
• Robert Weinberg
• Bert Vogelstein
• Tony Hunter

Seminal works

• knudson-1971
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara onkogen dan proto-onkogen?

Proto-onkogen adalah gen seluler normal yang mendorong pertumbuhan yang diatur; gen ini menjadi onkogen ketika mutasi atau perubahan lain membuatnya secara abnormal atau konstitutif aktif dalam mendorong proliferasi.

Mengapa kedua salinan gen penekan tumor biasanya perlu hilang?

Penekan tumor biasanya menahan kanker, sehingga satu salinan yang berfungsi seringkali cukup untuk mempertahankan fungsi tersebut; hipotesis dua-pukulan menyatakan bahwa kedua alel harus dinonaktifkan sebelum fungsi penahan hilang.