Dasar Molekuler Kanker

Dasar molekuler kanker adalah serangkaian perubahan genetik dan epigenetik yang mendorong perilaku neoplastik. Kanker muncul dari perubahan pada dua kelas gen utama — onkogen, yang aktivasinya mendorong pertumbuhan, dan gen penekan tumor, yang kehilangannya menghilangkan hambatan pertumbuhan — bersama dengan perubahan pada gen yang menjaga integritas genom. Perubahan ini meregulasi sejumlah jalur pensinyalan yang mengatur proliferasi, kelangsungan hidup, dan diferensiasi sel.

Definition

Dasar molekuler kanker meliputi perubahan genetik dan epigenetik yang dapat diwariskan — terutama aktivasi onkogen, inaktivasi gen penekan tumor, dan gangguan gen pemelihara genom — yang meregulasi jalur pensinyalan yang mengendalikan pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan diferensiasi sel.

Scope

Topik ini mencakup proto-onkogen dan aktivasinya menjadi onkogen, gen penekan tumor dan kondisi inaktivasinya, gen pemelihara genom (caretaker), serta jalur pensinyalan inti tempat perubahan ini bekerja. Ini juga membahas lanskap genom kanker dan perbedaan antara mutasi pendorong (driver) dan mutasi penumpang (passenger). Ini adalah topik mekanistik, referensi-edukasi dan tidak memberikan panduan pengobatan.

Core questions

• Bagaimana proto-onkogen menjadi onkogen pendorong kanker?
• Mengapa hilangnya fungsi penekan tumor biasanya memerlukan inaktivasi kedua alel?
• Bagaimana gen caretaker (pemelihara genom) berkontribusi terhadap kanker ketika cacat?
• Bagaimana berbagai mutasi bertemu pada serangkaian jalur pensinyalan yang terbatas?

Key concepts

• Proto-onkogen dan onkogen
• Gen penekan tumor dan model dua-pukulan
• Gen caretaker dan gatekeeper
• Mutasi pendorong versus mutasi penumpang
• Jalur pensinyalan (pertumbuhan, kelangsungan hidup, kontrol siklus sel)
• Perubahan epigenetik
• Ketidakstabilan genom
• Lanskap genom kanker

Key theories

Paradigma onkogen dan penekan tumor

Perubahan pendorong kanker terbagi dalam dua kelas komplementer: perubahan peningkatan fungsi (gain-of-function) yang mengaktifkan onkogen (bekerja secara dominan) dan perubahan hilangnya fungsi (loss-of-function) yang menginaktivasi gen penekan tumor (biasanya memerlukan hilangnya kedua alel), dengan keduanya bertemu untuk meregulasi kontrol pertumbuhan.

Mutasi pendorong versus mutasi penumpang

Studi kanker di seluruh genom membedakan sejumlah kecil mutasi pendorong yang memberikan keuntungan pertumbuhan selektif dari banyak mutasi penumpang yang terakumulasi tanpa mendorong tumorigenesis, menyempurnakan pandangan tentang perubahan mana yang menyebabkan kanker.

Mechanisms

Perubahan pendorong kanker bekerja melalui sejumlah kecil mekanisme. Proto-onkogen diubah menjadi onkogen melalui mutasi titik, amplifikasi, atau translokasi, menghasilkan sinyal peningkatan fungsi (gain-of-function) yang mempertahankan proliferasi; karena satu alel yang teraktivasi sudah cukup, onkogen bekerja secara dominan. Gen penekan tumor menghambat pertumbuhan atau mendorong kematian, dan inaktivasinya umumnya memerlukan hilangnya kedua alel (model dua-pukulan), menghilangkan titik pemeriksaan utama. Gen caretaker menjaga integritas genom, dan kehilangannya meningkatkan laju mutasi, mempercepat perolehan pendorong lebih lanjut. Pengurutan seluruh genom menunjukkan bahwa banyak mutasi dalam tumor mencakup serangkaian pendorong terbatas yang bertemu pada sejumlah jalur pensinyalan yang mengatur proliferasi, kelangsungan hidup, dan diferensiasi, di samping perubahan epigenetik yang juga meregulasi ekspresi gen.

Clinical relevance

Karakterisasi molekuler onkogen, penekan tumor, dan perubahan jalur mendasari diagnosis molekuler, klasifikasi, dan dasar konseptual untuk pendekatan yang dipandu biomarker dan ditargetkan. Sebagai topik referensi, ini menjelaskan logika genetik kanker; ini menjelaskan mekanisme dan bukan dasar untuk pengujian individu atau keputusan terapi, yang bergantung pada alur kerja klinis yang tervalidasi.

Epidemiology

Jumlah dan identitas perubahan pendorong sangat bervariasi di antara jenis tumor, dari kanker dengan sedikit pendorong hingga genom yang sangat bermutasi. Keanekaragaman molekuler ini, yang diungkapkan oleh studi genom skala besar, sejalan dengan heterogenitas klinis dan histologis kanker.

History

Penemuan proto-onkogen seluler dan, secara paralel, pengenalan gen penekan tumor melalui analisis dua-pukulan Knudson menetapkan dasar genetik kanker pada tahun 1970-an dan 1980-an. Sintesis gen kanker dan jalurnya oleh Vogelstein dan Kinzler, dan kemudian studi lanskap genom kanker yang dimungkinkan oleh pengurutan berkapasitas tinggi, membedakan pendorong dari penumpang dan menunjukkan bahwa berbagai mutasi bertemu pada serangkaian jalur regulasi yang terbatas.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara onkogen dan gen penekan tumor?

Onkogen adalah gen yang teraktivasi, dengan peningkatan fungsi, yang produknya mendorong pertumbuhan kanker; satu alel yang berubah biasanya sudah cukup (dominan). Gen penekan tumor biasanya menghambat pertumbuhan, dan kanker muncul ketika fungsinya hilang, biasanya memerlukan inaktivasi kedua alel.

Apa itu mutasi pendorong dan mutasi penumpang?

Mutasi pendorong memberikan keuntungan pertumbuhan selektif dan berkontribusi secara kausal terhadap kanker, sedangkan mutasi penumpang adalah perubahan insidental yang terakumulasi dalam tumor tanpa mendorong perkembangannya. Membedakan keduanya adalah tujuan utama analisis genom kanker.